Táto rakovina roky odolávala imunoterapii. Vedci zistili, akým trikom zastavuje imunitné bunky
Vedci prišli na to, prečo imunoterapia pri vzácnej rakovine pečene mladých ľudí často zlyháva. Nádor dokáže T-bunky odkloniť mimo miesta, kde by mali útočiť.
Imunoterapia patrí medzi najväčšie pokroky v onkológii posledných desaťročí. Dokáže aktivovať vlastný imunitný systém pacienta tak, aby napadol nádorové bunky, a pri viacerých druhoch rakoviny, napríklad pri niektorých nádoroch pečene, pľúc, obličiek či melanóme, to funguje skutočne dobre. Lenže existujú nádory, pri ktorých imunoterapia takmer vôbec nezaberá. A fibrolamelárny karcinóm pečene bol dlho záhadou práve preto, že nikto presne nevedel vysvetliť, čo za tým stojí.
Nová štúdia publikovaná vo vedeckom časopise Gastroenterology ponúka odpoveď. Problém zrejme neleží iba v samotných rakovinových bunkách, ale aj v priestore, ktorý si nádor vytvorí okolo seba.
Nádor, ktorý si T-bunky odtlačí preč – a tým si zachráni život
Fibrolamelárny karcinóm je raritná choroba. Postihuje najmä deti a mladých dospelých, často sa odhalí až v čase, keď sa už rozšíril do iných orgánov, a medicína proti nemu stále nemá účinnú systémovú liečbu. Je to choroba, pri ktorej majú lekári len veľmi obmedzené možnosti.
Paradoxné je, že takmer všetci pacienti s týmto typom nádoru nesú rovnaký fúzny onkogén DNAJB1-PRKACA. Zjednodušene povedané, ide o genetickú zmenu, ktorú by si imunitný systém teoreticky mohol všimnúť. Lenže v praxi je prirodzená protinádorová imunita slabá a odpoveď na imunoterapiu býva obmedzená.
Výskumníci z Cornell University a University of Washington teraz zistili, že T-bunky síce v okolí nádoru sú, no nedostávajú sa tam, kde by mali zasiahnuť. Nádor ich neblokuje ako pevná stena. Robí to rafinovanejšie, cez chemický signál. Nádorové mikroprostredie ich v podstate odkláňa mimo rakovinových buniek.
Neprehliadni
Tento jav sa odborne nazýva T-bunková exklúzia. T-bunky sú prítomné, no namiesto toho, aby prenikali do jadra nádoru a zabíjali rakovinové bunky, zostávajú zachytené v okolitých väzivových pásoch. A tam sú pre nádor oveľa menším problémom.
Väzivové pásy nie sú len anatomický detail – sú súčasťou obrany nádoru
Fibrolamelárny karcinóm dostal svoje meno práve podľa hrubých väzivových pásov, ktoré prebiehajú celým nádorom. Dlho sa vedelo, že tam sú, no nikto presne nerozumel tomu, čo robia. Výskumníci teraz ukázali, že tieto pásy nie sú len pasívnou štruktúrou. Tvoria ich takzvané hviezdicovité bunky, ktoré nádor prebudoval na svoje účely – a tieto bunky vysielajú chemický signál, ktorý priťahuje T-bunky k väzivovým pásom namiesto k rakovinovým bunkám.
Konkrétne ide o interakciu medzi molekulou CXCL12, ktorú produkujú práve tieto myofibroblasty, a receptorom CXCR4 na povrchu T-buniek. Receptor na T-bunkách signál nasleduje, lenže ten ho vedie preč od rakovinovej časti nádoru. Pochopiť tento mechanizmus bolo možné vďaka technológii single-nucleus transkriptomiky, ktorá umožňuje sledovať génovú aktivitu v jednotlivých bunkách oddelene.
„Až keď sme mohli využiť túto technológiu, obraz mikroprostredia nádoru sa nám začal vyjasňovať,“ uviedol Andreas Stephanou, spoluautor štúdie a doktorand na Cornell University.
T-bunky nebolo treba vytvoriť nanovo. Stačilo ich presmerovať
Keď tím pochopil mechanizmus, nasledovala praktická otázka: dá sa tento signál prerušiť? Vedci preto otestovali látku AMD3100, ktorá blokuje receptor CXCR4. V modeli rezov ľudských nádorov od pacientov sa ukázalo, že T-bunky sa po tomto zásahu prestali držať najmä vo väzivových častiach a začali prenikať priamo do nádorového priestoru.
Ale to nebolo všetko. Keď výskumníci kombinovali AMD3100 s klasickým typom imunoterapie, konkrétne s blokátorom PD-1, účinok sa zosilnil. Kombinovaná liečba viedla k výrazne vyššiemu úhynu nádorových buniek v porovnaní s každou z liečebných metód zvlášť. Inými slovami, blokovanie CXCR4 samo o sebe T-bunky uvoľní, ale neaktivuje ich naplno. Imunoterapia ich zase aktivuje – no bez odblokovania sa stále nedostanú na správne miesto. Až spolu dávajú biologický zmysel.
„Naše výsledky patria medzi prvé náznaky toho, prečo typ imunoterapie nazývaný inhibícia imunitného kontrolného bodu nezaberá dobre u týchto pacientov. A aj keby tento konkrétny liek nebol tým konečným riešením, učí nás, že fenomén T-bunkovej exklúzie je pri fibrolamelárnom karcinóme dôležitý problém, ktorý treba riešiť,“ povedal Praveen Sethupathy, profesor fyziologickej genomiky na Cornell University a spoluautor štúdie.
AMD3100 je už schválený liek – čo môže skrátiť cestu ku klinickým skúškam
V onkologickom výskume sa nové zlúčeniny testujú roky, než sa dostanú k pacientom. Klinické skúšania, bezpečnostné štúdie, regulačné schvaľovacie procesy – celý reťazec trvá spravidla viac ako dekádu. AMD3100 má v tomto smere veľkú výhodu: už prešiel schvaľovaním amerického Úradu pre potraviny a lieky (FDA) a používa sa v inom medicínskom kontexte.
To znamená, že jeho bezpečnostný profil je u ľudí už zdokumentovaný. Klinické skúšania pri fibrolamelárnom karcinóme by preto mohli začať rýchlejšie a s nižším regulačným rizikom, než keby išlo o úplne novú molekulu. Sethupathy a jeho kolegovia v súčasnosti hľadajú onkológov špecializovaných na rakovinu pečene, ktorí by mali záujem takéto skúšania spustiť.
Prácu financovala nadácia Fibrolamellar Cancer Foundation.
Rovnaký trik môžu používať aj iné ťažko liečiteľné nádory
Fibrolamelárny karcinóm je vzácna choroba, no záver tohto výskumu presahuje jednu diagnózu. Imunoterapia zlyháva aj pri iných typoch rakoviny – napríklad pri nádoroch pankreasu, prostaty či mozgu. A pri mnohých z nich dodnes nevieme presne prečo. T-bunková exklúzia nemusí byť špecifická len pre fibrolamelárny karcinóm. Podobný mechanizmus môže existovať aj inde, len ho zatiaľ nevieme vždy presne rozlúštiť.
Technológia single-nucleus transkriptomiky, ktorú výskumníci v tejto štúdii použili, je práve tým nástrojom, ktorý umožňuje vidieť nádorové mikroprostredie v úrovni detailu, aká predtým nebola dostupná. Čím viac nádorov takto zmapujeme, tým presnejšie budeme vedieť, prečo imunitný systém v kľúčovom momente zlyháva.
