Vedci odhalili, prečo niektoré nádory prežijú chemoterapiu. Proteín MYC im môže pomáhať opraviť škody po liečbe
Niektoré nádory môžu prežiť chemoterapiu aj preto, že proteín MYC im pomáha opraviť poškodenú DNA. Nový výskum ukazuje slabé miesto agresívnych rakovín.
Rakovinové bunky často nezlyhajú preto, že by ich liečba netrafila. Problém je v tom, že niektoré nádory sa po zásahu dokážu pozviechať až nepríjemne rýchlo. Vedci z Oregon Health & Science University teraz ukázali, že jednu z hlavných úloh v tomto úniku môže hrať proteín MYC. Doteraz bol známy najmä ako motor rakovinového rastu. Nové zistenia však naznačujú, že nádorom môže pomáhať aj oveľa zákernejším spôsobom.
Keď chemoterapia alebo rádioterapia poškodí DNA nádorovej bunky, cieľ je, aby bunka dostala taký zásah, ktorý už nedokáže opraviť. Lenže pri nádoroch s vysokou aktivitou MYC sa môže stať presný opak. Upravená forma tohto proteínu sa vie presunúť k poškodenej DNA a pomôcť privolať opravné systémy bunky. Rakovinová bunka tak môže prežiť aj útok, ktorý ju mal definitívne zničiť.
„MYC rakovinovým bunkám nepomáha iba rásť. Pomáha im prežiť aj zásah liečby, ktorá ich mala zničiť,“ hovorí Rosalie Searsová, jedna z hlavných autoriek štúdie a spoluvedúca centra OHSU zameraného na ochorenia pankreasu.
MYC nie je len plynový pedál rakoviny, ale aj jej núdzový opravár
MYC si môžeš predstaviť ako zaseknutý plynový pedál. Keď je príliš aktívny, bunka rastie rýchlejšie, míňa viac energie a tlačí sa do delenia aj vtedy, keď by zdravá bunka spomalila. Práve preto ho vedci sledujú už desaťročia. Patrí medzi najdôležitejšie onkogény, teda gény a proteíny, ktoré v nesprávnom nastavení pomáhajú rakovine napredovať.
Doteraz sa o MYC hovorilo najmä ako o prepínači génov v jadre bunky. Zapína programy, ktoré podporujú rast, metabolizmus a delenie. Nová práca však ukazuje ďalšiu, menej očakávanú funkciu. Keď sa DNA poškodí, či už pre extrémne tempo delenia alebo po zásahu chemoterapie, upravená forma MYC sa môže dostať priamo k miestu poškodenia a pomôcť spustiť opravu.
Inak povedané, nádorová bunka si najskôr sama vyrába problém, pretože rastie príliš rýchlo a hromadí chyby v DNA. Potom však môže využiť MYC ako súčasť záchranného systému, ktorý jej pomáha tieto škody zvládnuť. To, čo je v zdravej bunke ochranný mechanizmus, sa pri rakovine mení na problém. Oprava DNA totiž môže zachrániť bunku, ktorú mala liečba odstrániť.
Neprehliadni
Pri rakovine pankreasu môže MYC fungovať ako záchranný mechanizmus nádoru
Najsilnejšie tento jav vyznieva pri rakovine pankreasu, teda pri nádore, ktorý už sám o sebe patrí medzi najťažšie liečiteľné. Bunky v takomto nádore nerastú v ideálnych podmienkach. Delia sa rýchlo, zápasia so slabým zásobovaním kyslíkom a živinami a pri liečbe ešte dostanú ďalší zásah v podobe poškodenia DNA.
„Pri rakovine pankreasu sa MYC javí ako nástroj, ktorý nádorom pomáha zvládnuť extrémny tlak. Ten vzniká z rýchleho rastu, slabého krvného zásobovania aj z chemoterapie,“ vysvetľuje Searsová.
Práve tu môže byť skrytá sila MYC najnepríjemnejšia. Výskumníci pri bunkách odvodených od pacientov a pri analýze nádorových dát videli, že vysoká aktivita MYC išla ruka v ruke so znakmi intenzívnejšej opravy DNA. Takéto nádory zároveň súviseli s horšími výsledkami pacientov. To naznačuje, že nejde len o laboratórnu zaujímavosť, ale o proces, ktorý môže ovplyvňovať, ako dobre nádor odolá liečbe.
Vedci našli prepínač, ktorý posiela MYC priamo k poškodenej DNA
Najdôležitejší detail sa ukrýva v malej chemickej značke na proteíne MYC. Vedci sledovali takzvanú fosforyláciu na seríne 62. Znie to technicky, no v praxi ide o molekulárny signál, ktorý môže rozhodnúť, či sa MYC dostane k poškodenej DNA.
Práve táto upravená forma, označovaná ako pS62-MYC, sa podľa výskumu viaže na miesta poškodenia a spolupracuje s proteínmi BRCA1 a RAD51. Tie patria medzi známy opravársky tím bunky. Ak si DNA predstavíš ako poškodený návod na fungovanie bunky, BRCA1 a RAD51 pomáhajú roztrhnuté časti poskladať späť tak, aby bunka mohla pokračovať ďalej.
„Nádorové bunky v týchto rakovinách čelia výraznému poškodeniu DNA aj replikačnému stresu, no napriek tomu prežívajú a ďalej rastú. Naša práca naznačuje, že MYC im pomáha tento stres zvládnuť tým, že aktívne podporuje opravu DNA,“ vysvetľuje Gabriel Cohn, hlavný autor štúdie.
Ak MYC pomáha nádoru opravovať škody, vedci ho môžu skúsiť zasiahnuť presnejšie
Práve tu sa objavuje najzaujímavejšia časť celého výskumu. MYC bol pre onkológov dlhé roky frustrujúci cieľ. Vedci dobre vedeli, že pri rakovine hrá veľkú úlohu, no zasiahnuť ho liekom nie je jednoduché. Nejde o proteín s jasnou „kapsou“, do ktorej by sa liek pohodlne prichytil. Navyše MYC nepôsobí iba v nádorových bunkách, ale má úlohy aj v normálnych bunkových procesoch.
Preto by hrubé vypnutie MYC mohlo narobiť viac škody než úžitku. Nové zistenie však naznačuje inú cestu. Namiesto toho, aby sa vedci pokúšali umlčať celý proteín, môžu sa zamerať na jeho konkrétnu ochrannú funkciu pri oprave DNA. Cieľom by teda nebolo zastaviť všetko, čo MYC v bunke robí, ale odobrať nádoru jeden zo spôsobov, ktorým sa spamätáva po chemoterapii alebo rádioterapii.
Na OHSU už tento smer skúmajú aj v klinickom prostredí. Výskumníci testujú prvý liek svojej triedy zameraný na MYC, označovaný ako OMO-103, v krátkej štúdii pri pacientoch s pokročilou rakovinou pankreasu. Ide o takzvanú „window of opportunity“ štúdiu, pri ktorej pacienti dostanú liek na obmedzený čas a lekári následne porovnávajú vzorky nádoru pred liečbou a po nej.
Takýto výskum ešte neznamená, že sa podarilo nájsť novú účinnú liečbu rakoviny pankreasu. Ukazuje však, kde môže byť slabé miesto nádoru, ktorý sa doteraz vedel veľmi dobre brániť. Ak MYC pomáha rakovinovým bunkám opravovať škody po liečbe, potom jeho presné zasiahnutie môže jedného dňa rozhodnúť o tom, či sa nádor po útoku znova pozviecha, alebo stratí schopnosť prežiť.
