Imunitné bunky pri rakovine nezlyhávajú len preto, že sú slabé. Vedci objavili vnútorný chaos, ktorý ich môže pripraviť o silu
Vedci odhalili, že vyčerpané T bunky pri rakovine môže ochromiť zlyhaná recyklácia poškodených bielkovín. Objav troch enzýmov môže pomôcť pri vývoji odolnejších imunoterapií.
Tvoje imunitné bunky neprehrávajú boj s rakovinou vždy preto, že by boli slabé. Niekedy sa problém začne oveľa nenápadnejšie, priamo v ich vnútri. T bunky, ktoré majú nádor vyhľadávať a ničiť, sa pri dlhom boji dostávajú pod obrovský tlak. A keď tento tlak trvá príliš dlho, bunka nezačne zlyhávať len navonok. Najskôr sa jej začne rúcať vnútorný poriadok.
Výskumníci z University of California San Diego teraz ukázali, že za vyčerpaním T buniek môže stáť poškodený systém, ktorý v bunke triedi a odstraňuje chybné bielkoviny. Inými slovami, imunitná bunka sa nezačne správať pasívne len preto, že „nemá silu“. Vo vnútri sa jej hromadí biologický odpad, ktorý mala dávno rozložiť a znovu využiť. A práve tento chaos môže byť jedným z dôvodov, prečo prestane účinne útočiť na nádor.
Keď sa imunitným bunkám rozbije vnútorné upratovanie
T bunka počas boja s nádorom nerieši len samotný útok. Vo vnútri neustále vyrába, skladá, opravuje a rozkladá bielkoviny, bez ktorých by nedokázala fungovať. Bielkoviny si môžeš predstaviť ako malé pracovné nástroje bunky. Keď sú poškodené alebo zle poskladané, musia ísť preč, inak začnú v bunke robiť neporiadok.
Práve tu sa podľa vedcov začína problém. Pri dlhom boji s rakovinou sa tento vnútorný systém kontroly kvality začne rozpadať. T bunka síce navonok stále existuje, no vo vnútri sa jej hromadia poškodené a nesprávne poskladané bielkoviny, s ktorými si už nevie poradiť.
„Zistili sme, že recyklačné programy vyčerpaných T buniek sa rozpadávajú. Poškodené a nesprávne poskladané bielkoviny sa potom v bunke hromadia a nemajú kam odísť,“ uviedla Nicole Scharping.
Výsledkom nie je okamžité zničenie bunky, ale jej postupné ochromenie. T bunka sa dostáva do stavu, ktorý vedci označujú ako vyčerpanie. Prestáva útočiť tak účinne ako predtým, stráca časť svojej pôvodnej sily a nádor tým získava priestor, ktorý by inak nemal.
Neprehliadni
Vedci našli tri enzýmy, ktoré môžu vyčerpaným T bunkám obnoviť vnútornú recykláciu
Vedci sa preto pozreli hlbšie do samotných T buniek. Pomocou hmotnostnej spektrometrie dokázali naraz sledovať tisíce bielkovín a zistiť, čo sa v bunke naozaj deje. Nielen to, ktoré gény sú aktívne, ale aj to, čo sa v nej fyzicky hromadí alebo chýba. A práve tam narazili na problém, ktorý sa dá prirovnať k pokazenej triediacej linke.
Dôležitú úlohu v tomto systéme zohrávajú enzýmy známe ako E3 ligázy. Ich úlohou je označiť poškodené alebo nepotrebné bielkoviny, aby ich bunka vedela poslať na rozklad. Niečo ako nálepka na balíku, ktorá určí, kam má zásielka putovať. Ak tento štítok chýba, poškodená bielkovina zostane v bunke a postupne zvyšuje vnútorný stres.
Pri vyčerpaných T bunkách vedci zistili, že časť týchto „štítkovačov“ prestáva fungovať. Pozornosť sa napokon sústredila na tri konkrétne E3 ligázy s názvami NEURL3, RNF149 a WSB1. Keď ich výskumníci v bunkách obnovili, hromadenie poškodených bielkovín sa znížilo a T bunky začali znovu lepšie plniť svoju úlohu.
„Keď sme obnovili konkrétne E3 ligázy, nahromadený materiál sa vyčistil. T bunky znovu získali svoju funkciu a pri odstraňovaní nádorov pracovali lepšie,“ uviedla Scharping.
Inak povedané, T bunka nezlyhá až v momente, keď prestane útočiť na nádor. Problém sa začne skôr, na úrovni jej vlastnej údržby. Ak poškodené bielkoviny nedostanú správne označenie na rozklad, zostávajú v bunke a zvyšujú tlak na celý systém. Bunka potom síce stále vyzerá ako bojovník imunitného systému, no jej vnútorné mechanizmy už pracujú proti nej.
Vyčerpané T bunky pripomínajú neuróny pri Alzheimerovej chorobe. Problémom sú nahromadené poškodené bielkoviny
Tento objav je zaujímavý aj preto, že podobný typ problému nepoznáme len z imunity. Keď bunka nezvláda kontrolu nad vlastnými bielkovinami, nejde o drobnú poruchu. Bielkoviny sa v nej môžu začať zhlukovať, zle skladať a správať sa ako poškodené súčiastky, ktoré namiesto opravy blokujú celý mechanizmus.
Profesorka Ananda Goldrath upozorňuje, že vyčerpané T bunky v tomto smere pripomínajú neuróny pri ochoreniach, ako je Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba. Samozrejme, neznamená to, že ide o rovnaké ochorenie. Podobný je skôr princíp. Bunka sa dostane pod tlak, nezvládne odstraňovať poškodené proteíny a jej funkcia sa začne rozpadať.
„Myslíme si, že táto strata proteostázy sa podobá tomu, čo vidíme v neurónoch pri ochoreniach spojených s hromadením proteínov, napríklad pri Parkinsonovej a Alzheimerovej chorobe. Ak by sa podarilo tieto bunky dostať zo stavu vyčerpania, mohlo by to zlepšiť schopnosť T buniek reagovať nielen na nádory, ale aj na chronické infekcie,“ uviedla Ananda Goldrath.
Práve táto paralela robí výskum zaujímavejším než bežný objav jedného mechanizmu v imunite. Naznačuje, že rôzne choroby môžu mať spoločný hlbší problém. Bunky síce zapnú obranné reakcie, no nedokážu sa vrátiť do rovnováhy. Pri T bunkách to znamená, že namiesto dlhého boja s nádorom postupne uviaznu v stave, z ktorého sa bez zásahu nevedia dostať.
Budúce imunoterapie by mohli T bunkám pomôcť vydržať dlhšie v boji s nádorom
Najväčší význam objavu zatiaľ nie je v tom, že by vedci mali v rukách hotovú liečbu. Skôr našli slabé miesto, ktoré môže rozhodovať o tom, či T bunka v nádore vydrží, alebo sa postupne zlomí. Ak sa jej podarí udržať vnútorný systém kontroly bielkovín v chode, nemusí tak rýchlo skĺznuť do stavu vyčerpania.
Najviac by sa to mohlo dotknúť terapií, pri ktorých sa používajú samotné imunitné bunky pacienta. Typickým príkladom sú CAR T bunky. Lekári ich mimo tela upravia tak, aby lepšie rozpoznali nádor a po návrate do organizmu naň zaútočili cielenejšie. Problém je, že nádorové prostredie je pre ne mimoriadne náročné. Aj bunka, ktorú vedci v laboratóriu „vyzbroja“, môže po čase naraziť na vlastné limity, ak sa jej vo vnútri začne kopiť poškodený proteínový odpad.
Zatiaľ však nejde o postup, ktorý by lekári mohli jednoducho preniesť do nemocníc. Výsledky pochádzajú najmä z experimentov na myšiach a medzi takýmto zistením a liečbou u ľudí je ešte veľký rozdiel.
Vedci však ukázali, že pri vyčerpaní T buniek sa dá hľadať problém aj v ich vnútornej údržbe, nie iba v samotnom nádore alebo v slabej imunitnej odpovedi. Budúce imunoterapie by sa preto nemuseli sústrediť len na to, ako T bunky silnejšie nasmerovať proti rakovine, ale aj na to, ako ich udržať dosť stabilné na to, aby tento boj vôbec vydržali.
Goldrath preto hovorí o cieli, ktorý by sa dal v budúcnosti využiť pri vývoji nových zásahov:
„Odhalili sme jeden z mechanizmov, pre ktorý T bunky strácajú schopnosť bojovať proti rakovine. Teraz máme cieľ, ktorý môžeme využiť pri návrhu zásahov na zlepšenie odpovede na imunoterapiu a tiež pri prevencii vyčerpania T buniek pri chronických infekciách,“ uviedla Ananda Goldrath.
