Vedci objavili, ako výrazne posilniť imunoterapiu proti rakovine. Kľúčom je tento proteín
Vedci objavili proteín STUB1, ktorý brzdí T bunky v boji proti rakovine. Objav môže otvoriť cestu k novej imunoterapii aj k účinnejšej kombinácii existujúcich liečebných postupov.
Predstav si, že tvoje telo má armádu bojovníkov proti rakovine, no niekto im zámerne znížil výkon. Presne tak funguje proteín STUB1, ktorý vedci z Harvard Medical School identifikovali ako dôležitú brzdu protinádorovej odpovede imunitného systému.
Tvoje CD8+ T bunky sú elitné jednotky imunitného systému, ktorých úlohou je vyhľadávať a ničiť nádorové bunky.
Fungujú ako špeciálne komando, ktoré má rozpoznať, že sa v tele deje niečo nebezpečné, a zasiahnuť. STUB1 im však robí čiary cez rozpočet. Tlmí ich reakciu na cytokínové signály, teda na chemické správy, ktoré im hovoria, že majú zaútočiť. Medzi nimi sa výrazne spomína aj molekula IL-27, ktorá je dôležitá pre schopnosť T buniek spustiť silnú protinádorovú odpoveď.
Inými slovami, T bunka potrebuje dostať správny signál, aby sa naplno aktivovala a pustila sa do útoku. A práve STUB1 jej tento signál čiastočne tlmí.
Experiment s takmer 900 génmi odhalil hlavného vinníka
Výskumníci použili technológiu CRISPR na preskúmanie takmer 900 génov. Ide o nástroj, ktorý vedcom umožňuje veľmi presne zasahovať do genetickej výbavy buniek a sledovať, čo sa stane, keď určitý gén vypnú. Hľadali odpoveď na otázku, čo presne brzdí T bunky v účinnom útoku na nádory.
Zo všetkých testovaných génov vyčnieval jeden, STUB1. Keď ho vedci odstránili z CD8+ T buniek, tieto bunky sa stali výrazne účinnejšími v boji proti nádorom. Myši s takto upravenými T bunkami mali pomalšie rastúce nádory a žili dlhšie.
Neprehliadni
To je dôležité preto, že nejde len o drobný laboratórny efekt. Znamená to, že po odstránení tejto „brzdy“ začali imunitné bunky fungovať viditeľne lepšie aj v živom organizme.
„Hoci imunoterapie zmenili spôsob, akým liečime rakovinu, je dôležité nájsť nové spôsoby, ako rozšíriť tieto život zachraňujúce a život meniace výhody na viac ľudí,“ povedal vedúci autor Martin LaFleur.
Dvojica proteínov vypína bojovú výbavu T buniek
STUB1 nefunguje sám. Spolupracuje s ďalším proteínom nazývaným CHIC2. Keď sa tieto dva spoja, odstránia z povrchu T buniek kľúčové receptory.
Aby si si to vedel predstaviť jednoduchšie, receptory sú akési „antény“ na povrchu bunky. Cez ne bunka prijíma pokyny z okolia. Ak o tieto antény príde, síce tam stále je, no prestáva dobre rozumieť tomu, čo sa okolo nej deje.
Výsledok je, že T bunky prestanú správne vnímať signály od cytokínov, teda molekúl, ktoré ich majú aktivovať. Cytokíny si môžeš predstaviť ako chemické správy medzi bunkami imunitného systému. Jedna bunka vyšle signál, druhá ho zachytí a podľa toho koná. Ak však receptor chýba, správa sa k nej vôbec nedostane. Je to podobné, ako keby si mal vypnutý telefón a vôbec netušil, že ti niekto volá o pomoc.
Ľudské bunky reagovali podobne ako myšie
Hoci väčšinu experimentov vedci robili na myšiach, svoj objav testovali aj na ľudských T bunkách. Keď odstránili STUB1 alebo CHIC2, úrovne receptorov pre cytokíny sa zvýšili, presne tak, ako to videli aj u myší.
To je dôležité preto, že podobný efekt sa neukázal len u myší. Vedci ho videli aj pri ľudských T bunkách, čo naznačuje, že tento mechanizmus nemusí fungovať len v zvieracom modeli.
Navyše, iný výskum už predtým ukázal, že IL-27 súvisí s lepšou odpoveďou T buniek a s účinnejšou imunoterapiou u ľudských pacientov. To naznačuje, že blokovanie STUB1 by mohlo posilniť signalizáciu IL-27 aj u ľudí.
Dva prístupy k novej liečbe rakoviny
Vedci vidia dve možnosti, ako svoj objav využiť v praxi. Prvou je vyvinúť liek, ktorý by STUB1 blokoval, pričom na tejto možnosti už pracujú. Druhou cestou je upraviť T bunky tak, aby STUB1 vôbec nemali.
Prvá možnosť by fungovala podobne ako klasická liečba, teda pacient by dostal látku, ktorá by túto brzdu potláčala. Druhá cesta je technicky odvážnejšia, ale veľmi zaujímavá. Vedci by zobrali pacientove T bunky, upravili ich mimo tela a potom ich vrátili späť silnejšie pripravené na boj.
Práve druhý prístup pôsobí obzvlášť zaujímavo. STUB1 sa nachádza vo viacerých častiach tela, takže jeho selektívne odstránenie len z T buniek by mohlo posilniť ich funkciu a zároveň minimalizovať riziko potenciálnych toxicít, ktoré by mohli vzniknúť pri potláčaní tohto proteínu v celom organizme.
Inak povedané, ak vypneš brzdu len tam, kde to potrebuješ, je menšia šanca, že narušíš fungovanie iných zdravých buniek.
Súčasné imunoterapie nepomáhajú každému pacientovi
Tento objav prichádza v čase, keď ho medicína naozaj potrebuje. Súčasné imunoterapie proti rakovine fungujú u menej ako polovice pacientov, ktorí ich podstupujú.
To je aj dôvod, prečo vedci hľadajú ďalšie mechanizmy, ktoré by sa dali ovplyvniť. Nádor totiž často neporáža imunitný systém silou, ale skôr tým, že ho unaví, pomýli alebo pribrzdí.
Blokovanie STUB1 by preto mohlo pôsobiť na dvoch frontoch naraz. Na jednej strane by posilnilo protinádorovú odpoveď T buniek, na druhej by mohlo urobiť samotné nádory zraniteľnejšími voči ich útoku.
STUB1 by sa mohol kombinovať aj s existujúcou liečbou
Vedci predpokladajú, že inhibícia STUB1 by mohla fungovať ako samostatná liečba, ale aj v kombinácii s existujúcimi terapiami. Keďže STUB1 ovplyvňuje skoré fázy aktivácie T buniek, mohol by sa dobre dopĺňať s liečbami, ktoré zasahujú neskoršie štádiá imunitnej odpovede.
V onkológii totiž často nevyhráva jeden zázračný liek, ale dobre poskladaná kombinácia viacerých prístupov. Jeden zásah imunitné bunky pripraví na útok, ďalší im pomôže vydržať a ďalší zasa oslabí samotný nádor.
„Predpokladáme, že inhibícia STUB1 by mohla byť účinná buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s existujúcimi protirakovinovými liečbami. Keďže STUB1 ovplyvňuje skoré spúšťanie T buniek, môže ísť o účinnú kombinačnú terapiu s inými liečbami, ktoré pôsobia neskôr v odpovedi T buniek,“ vysvetlil LaFleur.
Výskumníci zároveň zdôrazňujú, že na úplné pochopenie účinnosti a bezpečnosti inhibície STUB1 u ľudí budú potrebné ďalšie štúdie. Už teraz je však jasné, že ich objav ponúka nový pohľad na to, ako imunitný systém bojuje proti rakovine a ako by sme mu v budúcnosti mohli pomôcť bojovať účinnejšie.
