Vedci zistili, prečo imunoterapia pri rakovine niekedy nezaberá, aj keď imunitný systém funguje
Imunoterapia nemusí zlyhávať pre slabú imunitu ani liek. Výskum ukazuje, že niektoré nádory používajú gén TAK1 ako vnútorný ochranný mechanizmus, ktorý tlmí účinok imunitného útoku.
Imunoterapia dokáže v niektorých prípadoch zastaviť aj pokročilé nádory. No u časti pacientov zlyhá spôsobom, ktorý je pre laikov ťažko pochopiteľný. Imunitný systém útočí, nádor je rozpoznaný, liečba prebieha podľa pravidiel. Napriek tomu rakovinové bunky prežívajú. Nový výskum z Olivia Newton-John Cancer Research Institute ukazuje, že problém nemusí byť v imunite ani v lieku, ale v tom, ako sa nádor naučil náraz tlmiť. Nejde pritom o „slabú“ imunitu, ale o vnútorný ochranný mechanizmus rakovinových buniek, ktorý im umožňuje prežiť aj vtedy, keď imunitný útok prebieha správne. Práve jeho prítomnosť môže rozhodovať o tom, prečo u niektorých pacientov imunoterapia funguje a u iných sa jej účinok zastaví na polceste.
Keď imunitný systém robí všetko správne
Moderná imunoterapia stojí najmä na CD8⁺ T-bunkách. Sú to špecializované imunitné bunky, ktorých úlohou je vyhľadávať poškodené alebo nebezpečné bunky a spúšťať ich likvidáciu. V ideálnom prípade nádor rozpoznajú, vyšlú chemické signály a prinútia rakovinové bunky, aby sa samy zničili. Pri rakovine to často funguje. No nie vždy.
Niektoré nádory totiž nie sú imunitnému systému neviditeľné. Sú len mimoriadne odolné. Imunitné bunky k nim prídu, útok prebehne, no v rozhodujúcej chvíli sa nespustí bunková smrť. Rakovinová bunka zásah ustojí a pokračuje ďalej, akoby sa nič nestalo.
Práve v tomto bode vstupuje do hry gén TAK1. Nezabraňuje útoku. Len zabezpečí, že útok nemá smrteľný účinok.
TAK1 ako biologický tlmič nárazov
Výskumníci identifikovali TAK1 pomocou rozsiahleho genetického skríningu. V nádorových bunkách postupne vypínali gény a sledovali, ktoré z nich sú nevyhnutné na prežitie pri kontakte s CD8⁺ T-bunkami, teda bunkami, ktoré majú nádor prinútiť k samodeštrukcii. Práve pri tomto „strete“ sa ukázalo, že bez génu TAK1 nádorové bunky strácajú jednu zo svojich kľúčových ochranných vrstiev.
Neprehliadni
Keď je TAK1 aktívny, rakovinová bunka dokáže utlmiť signály, ktoré by ju za normálnych okolností prinútili k apoptóze. Funguje ako tlmič nárazov pri autonehode. Náraz príde, energia sa uvoľní, no kabína zostane relatívne neporušená.
„TAK1 je ako tlmič nárazov, ktorý umožňuje rakovinovým bunkám prežiť najtvrdšie zásahy imunitného systému. Odstráňte ho a nádor sa zrúti pod silou imunitného útoku,“ uvádza jeden z autorov výskumu.
Keď nádor príde o svoju ochranu
Keď vedci TAK1 vypli pomocou technológie CRISPR/Cas9, správanie nádorových buniek sa zmenilo zásadne. Stratili proteín cFLIP, ktorý za normálnych okolností blokuje apoptózu, teda programovanú bunkovú smrť.
Bez cFLIP sa rakovinová bunka stáva extrémne citlivou na imunitné signály. CD8⁺ T-bunky nemusia útočiť silnejšie ani vo väčšom počte. Stačí, že ich signály už nie sú filtrované.
V preklinických modeloch s funkčným imunitným systémom nádory bez TAK1 rástli výrazne pomalšie. Tento efekt sa však neprejavil bez prítomnosti imunity. To je podstatné. TAK1 nie je vypínač rakoviny, ale vypínač jej ochrany.
Prečo sa výskum sústredil na melanóm
Štúdia sa zameriavala najmä na melanóm. Ide o nádor, pri ktorom je imunoterapia štandardnou súčasťou liečby, no napriek tomu je každoročne diagnostikovaný u približne 330-tisíc ľudí a spôsobuje okolo 60-tisíc úmrtí. Aj pri „učebnicovom“ kandidátovi na imunoterapiu teda existuje veľká skupina pacientov, ktorým súčasné postupy nestačia.
Zároveň však nejde o hotové riešenie. TAK1 má dôležité funkcie aj v zdravých bunkách a jeho plošné blokovanie by mohlo mať vážne vedľajšie účinky. Aj preto výskumníci hovoria o cielenejšom doručení liečby pomocou lipidových nanočastíc, technológie známej napríklad z mRNA vakcín.
Nejde o nový liek ani o rýchlu cestu k liečbe. Skôr o pomenovanie problému, ktorý sa pri imunoterapii doteraz ťažko zachytával. V niektorých prípadoch totiž nejde o slabý útok, ale o to, že nádor si vybudoval vlastnú ochranu a dokáže ho ustáť.
