Záhada rakoviny kože je bližšie k vyriešeniu. Vedci odhalili, ako melanóm obchádza prirodzený limit delenia buniek
Melanóm dokáže obísť prirodzený limit delenia buniek. Vedci našli druhú mutáciu, ktorá mu pomáha udržiavať teloméry dlhé a rásť ďalej.
Melanóm patrí medzi nádory, ktoré si vedia veľmi rýchlo nájsť cestu okolo prirodzených bŕzd tela. Jednou z nich sú teloméry, malé ochranné koncovky na chromozómoch. Fungujú podobne ako plastové zakončenie na šnúrke od topánky. Kým držia pokope, bunka sa vie deliť. Keď sa príliš skrátia, bunka dostane signál, že má prestať.
Pri melanóme však vedci dlhé roky narážali na zvláštny problém. Jeho bunky mali teloméry výrazne dlhšie, než by sa čakalo, akoby si nádor dokázal predĺžiť vlastný časovač života. Časť odpovede už poznali. Približne tri štvrtiny melanómov nesú mutácie v promótore génu TERT, ktoré zvyšujú aktivitu telomerázy, enzýmu schopného teloméry obnovovať. Lenže keď vedci túto zmenu napodobnili v laboratóriu, nestačilo to. Teloméry neboli také dlhé ako v skutočných nádoroch pacientov.
Lenže TERT nebol celý príbeh. Tím z University of Pittsburgh School of Medicine ukázal, že melanóm v časti prípadov nepoužíva len jeden trik, ale dva naraz. Okrem známej aktivácie TERT sa do hry zapája aj mutácia v promótore génu ACD, ktorý kóduje proteín TPP1. Až táto kombinácia podľa vedcov pomáha nádoru nastaviť systém údržby telomér tak, aby sa bunka mohla deliť ďalej, než by jej za normálnych okolností telo dovolilo.
TPP1 funguje ako navádzač. Pomáha telomeráze dostať sa tam, kde ju melanóm potrebuje
Vedci sa preto pozreli na TPP1. Nejde o telomerázu samotnú, ale o proteín, ktorý jej pomáha dostať sa k teloméram. Inak povedané, TERT môže telomerázu zapnúť, no TPP1 jej ukazuje miesto, kde má pracovať. Práve preto bol tento proteín podozrivý. Ak melanóm potrebuje mimoriadne dlhé teloméry, nestačí mať len aktívny enzým. Potrebuje ho aj účinne dopraviť na konce chromozómov.
„Už pred viac ako desiatimi rokmi biochemici ukázali, že TPP1 dokáže zvýšiť aktivitu telomerázy v laboratórnych podmienkach. Netušili sme však, že rovnaký mechanizmus môže prebiehať aj v nádoroch pacientov,“ vysvetľuje Jonathan Alder, vedúci výskumu.
Alderov tím následne zistil, že približne 5 % kožných melanómov nesie mutácie v promótore génu ACD, ktorý kóduje proteín TPP1. To je dôležitý detail. Mutácia nemení samotný proteín ako chybný diel v stroji, ale skôr zosilňuje pokyn na jeho výrobu. Výsledkom je viac TPP1, a teda lepšie podmienky na to, aby telomeráza dokázala udržiavať teloméry dlhšie.
Neprehliadni
Keď vedci v bunkách spojili aktivovaný TERT s mutovaným promótorom ACD, efekt bol výrazne silnejší než pri každej zmene samostatne. Teloméry sa predlžovali synergicky, teda nie ako jednoduchý súčet dvoch zásahov, ale ako kombinácia, ktorá sa navzájom posilňuje. Práve to konečne vysvetľovalo, prečo majú niektoré melanómové nádory teloméry také dlhé, že sa vymykali predchádzajúcim pokusom v laboratóriu.
TERT melanómu nestačil. Druhá mutácia mu pomohla predĺžiť bunkový život
Samotná mutácia v promótore ACD však z melanómu ešte nerobí bunku s nekonečným životom. Podľa štúdie sa tieto zmeny objavujú najmä tam, kde už nádor nesie aj mutáciu v promótore TERT. Inými slovami, melanóm si najprv zapne telomerázu a potom si ešte posilní systém, ktorý jej pomáha dostať sa priamo na teloméry.
Obe mutácie majú podobnú logiku. Nenachádzajú sa v časti génu, ktorá vyrába samotný proteín, ale v jeho regulačnej oblasti. Tá funguje ako ovládač hlasitosti. Keď sa v nej zmení pár písmen DNA, vznikne nové miesto, na ktoré sa môžu pripojiť ETS transkripčné faktory. Tie si môžeš predstaviť ako proteíny, ktoré bunke hovoria, ktoré gény má čítať silnejšie.
Výsledok je pre nádor mimoriadne výhodný. TERT zvýši aktivitu telomerázy a ACD zvýši tvorbu TPP1, teda proteínu, ktorý telomerázu navedie na konce chromozómov. Až spolu vytvoria systém, ktorý dokáže teloméry udržiavať tak dlhé, že bunka sa vyhne prirodzenej hranici delenia. Práve tu sa z bežnej bunkovej poistky stáva mechanizmus, ktorý melanómu pomáha prežiť.
Vedci našli slabé miesto melanómu. Zatiaľ však nejde o hotovú liečbu
Pre liečbu je tento objav zaujímavý najmä preto, že ukazuje konkrétny mechanizmus, ktorý melanóm používa na obídenie jednej zo základných bunkových bŕzd. Bunka sa za normálnych okolností nemôže deliť donekonečna. Skôr či neskôr narazí na limit daný skracovaním telomér. Ak si však nádor dokáže tento limit posunúť, získava obrovskú výhodu.
„Aby sa melanocyt zmenil na rakovinovú bunku, musí prekonať jednu veľkú prekážku. Musí sa stať prakticky nesmrteľným. Keď to zvládne, je už na veľmi dobrej ceste k rakovine,“ vysvetľuje Jonathan Alder.
Práve preto je spolupráca medzi TERT a TPP1 taká dôležitá. TERT pomáha zapnúť telomerázu, zatiaľ čo TPP1 jej pomáha dostať sa na správne miesto. Ak by sa vedcom v budúcnosti podarilo túto súhru bezpečne narušiť, mohli by zasiahnuť jednu zo slabín nádoru. Zatiaľ však nejde o hotovú liečbu, ale o presnejšiu mapu toho, ako si časť melanómov predlžuje bunkový život.
Bunka má prirodzený limit delenia. Melanóm si ho dokáže posunúť
Teloméry v bunke fungujú ako tichý limit. Pri každom delení sa trochu skrátia a bunka tým postupne prichádza o možnosť deliť sa ďalej. Nie je to chyba, ale poistka. Telo tak bráni tomu, aby sa staré alebo poškodené bunky množili bez kontroly.
Melanóm sa však pri časti nádorov naučí túto poistku obísť. Namiesto toho, aby sa teloméry skracovali až po kritickú hranicu, nádor si ich dokáže udržiavať dlhé. Bunka tak nedostane jasný signál, že má skončiť. Pre nádor je to obrovská výhoda, pretože získa viac času na delenie, hromadenie ďalších zmien a rast.
Práve preto je nový objav dôležitý. Nehovorí len o ďalšej mutácii v databáze, ale o tom, ako si melanóm skladá mechanizmus vlastnej nesmrteľnosti z viacerých dielov. TERT zapína telomerázu, ACD zvyšuje tvorbu TPP1 a TPP1 pomáha dostať telomerázu na miesto, kde ju nádor potrebuje najviac. Až táto spolupráca ukazuje, prečo samotná mutácia TERT nestačila vysvetliť mimoriadne dlhé teloméry v melanómových nádoroch.
