Tento molekulárny spínač pomáha rakovine prežiť nehostinné podmienky: Vedci našli spôsob, ako ho vypnúť.
Výskumníci objavili molekulárny proces, ktorý zoberie rakovinovým bunkám ich vysokú odolnosť.
Rakovinové bunky nemajú jednoduchý život. Neustále narážajú na nedostatok kyslíka, vysokú záťaž, toxické prostredie alebo teplotné výkyvy. Normálnu bunku by podobná kombinácia zložila, no rakovina funguje inak. V tých najtvrdších podmienkach ide ako buldozér, prepína gény na režim prežitia a naberá silu. O tom, ako to presne robí, sa roky len špekulovalo.
Tím z Rockefellerovej univerzity však konečne rozlúštil podstatnú časť tejto skladačky. Vedci našli molekulárny „prepínač“, ktorý rakovine umožní preorientovať celú výrobnú linku génov smerom k rastu, odolnosti a úniku pred liečbou. Objav pritom vznikol pri štúdiu jedného z najčastejších typov ochorenia, estrogén-receptor pozitívnej rakoviny prsníka (ER+ BC). Výsledky vyšli v Nature Chemical Biology a otvárajú nové dvere pre liečbu.
„Tento mechanizmus pomáha rakovinovým bunkám prežiť stresové podmienky, takže jeho cielenie môže narušiť kľúčový spôsob prežitia, na ktorý sa niektoré nádory spoliehajú,“ povedal Ran Lin, jeden z autorov výskumu.
Ako bunka prehadzuje výhybky
Každá bunka pracuje s komplexným strojom na prepise génov. Hlavným operátorom je RNA polymeráza II (Pol II). Tá prečíta DNA a vytvorí z nej RNA, štartovaciu verziu pre výrobu bielkovín. Pol II často spolupracuje s veľkým komplexom zvaným Mediator, zloženým z tridsiatich rôznych súčastí, ktoré dokážu meniť správanie génového prepisu.
Jedna súčasť Mediatora však vyčnieva, MED1. Pre ER+ rakovinu má zásadnú úlohu. Už staršie výskumy ukázali, že interakcia medzi estrogénovým receptorom a MED1 umožní rakovine aktivovať gény a niektorým liekom tým úplne „vypína“ účinnosť.
Lin sa preto zameral práve na MED1 a rýchlo si všimol niečo dôležité. Zistil, že MED1 v rakovinových bunkách nesie chemickú úpravu nazývanú acetylácia, malú molekulárnu „nálepku“, ktorá môže zmeniť správanie proteínu, a ktorá sa v onkológii ukazuje ako rozhodujúca pri raste, šírení aj rezistencii.
Neprehliadni
Stres spustí prepínač, ktorý posilní nádor
Keď vedci začali ER+ bunky vystavovať stresu, teda nedostatku kyslíka, oxidačnému tlaku aj tepelnej záťaži, všimli si zásadnú vec. Proteín SIRT1, člen rodiny sirtuínov, odstránil acetylové skupiny z MED1, proces nazývaný deacetylácia. Tento krok umožní MED1 pevnejšie sa spojiť s Pol II a aktivovať gény, ktoré bunky chránia.
Sirtuíny sú už roky predmetom intenzívneho výskumu pre svoju úlohu v starnutí, metabolizme a reakcii na stres. Vďaka tomu existuje množstvo známych inhibítorov a aktivátorov SIRT1, ktoré by sa mohli využiť aj proti rakovine.
„Tento objav má navyše tú výhodu, že proteín SIRT1, ktorý spúšťa deacetyláciu MED1, patrí do rodiny sirtuínov. Ak sa potvrdí, že inhibícia SIRT1 znižuje odolnosť rakovinových buniek, farmaceutický výskum by mohol začať testovať tieto existujúce molekuly, čím by sa proces vývoja terapie mohol urýchliť,“ doplnil Lin.
Vedci tiež vytvorili mutant MED1, ktorý nedokáže niesť acetylové skupiny, a vložili ho do buniek, kde pôvodný MED1 vypli pomocou CRISPR-u. Bunky s deacetylovaným MED1 rástli rýchlejšie a lepšie zvládali stresové podmienky.
Ako to ovplyvní liečbu rakoviny
Acetylácia a deacetylácia MED1 fungujú ako molekulárny prepínač, ktorý rozhoduje o tom, či rakovina prejde do režimu rastu a prežitia.
„V rakovine, najmä v ER+ nádore, sa táto cesta môže zneužiť na podporu rastu a vysokej odolnosti. Veríme, že jej cielenie pomôže vytvoriť nové terapeutické možnosti,“ zhrnul Lin.
Objav potvrdzuje širší princíp, že acetylácia môže regulovať viac transkripčných faktorov, než sa pôvodne predpokladalo. Aj Roeder pripomenul, že podobný mechanizmus objavili pri p53, a zdôraznil, že skúmanie týchto základných mechanizmov umožňuje odhaliť cesty, ktoré sa môžu využiť pri terapii.
Týmto výskumom dostáva rakovina nový, detailne mapovaný bod zraniteľnosti, ktorý môže byť v budúcnosti cielene oslabený už existujúcimi liekmi proti SIRT1 a umožniť efektívnejšie spomalenie rastu a prežitia nádorov v extrémnych podmienkach.
