Vedci možno odhalili, čo v skutočnosti spúšťa Alzheimerovu chorobu. Plaky v mozgu môžu byť len následkom hlbšieho problému
Alzheimerova choroba nemusí začínať plakmi v mozgu. Nová hypotéza ukazuje na súboj amyloidu beta a tau vo vnútri neurónov.
Tisíce klinických skúšaní. Miliardy dolárov. A stále žiadny liek, ktorý by Alzheimerovu chorobu dokázal zastaviť alebo zvrátiť. Možno aj preto, že vedci sa desaťročia pozerali najmä na viditeľné plaky v mozgu, no prvý problém môže vznikať oveľa skôr, priamo vo vnútri nervovej bunky. Výskumníci z University of California Riverside teraz navrhujú hypotézu, ktorá mení pohľad na vzťah medzi dvomi proteínmi spájanými s Alzheimerom, amyloidom beta a tau.
Plaky v mozgu nemusia byť hlavný vinník. Môžu byť len stopou po hlbšom probléme
Klasický pohľad na Alzheimerovu chorobu bol dlho relatívne jednoduchý. V mozgu sa hromadí proteín amyloid beta, vytvára zhluky, tie sa menia na plaky a poškodzujú neuróny. Tento pohľad mal silný základ. Genetické mutácie, ktoré zvyšujú množstvo amyloidu beta, skutočne spôsobujú skorú dedičnú formu Alzheimerovej choroby.
Problém je v tom, že mnohé klinické skúšania zamerané na odstraňovanie amyloidu beta nedokázali chorobu zastaviť ani zvrátiť. V niektorých prípadoch sa plaky podarilo zmenšiť, no stav pacienta sa výrazne nezlepšil. To neznamená, že amyloid beta nie je dôležitý. Skôr to naznačuje, že samotné plaky nemusia byť prvým miestom, kde sa choroba láme.
Nová hypotéza, ktorú vedci publikovali v časopise PNAS Nexus, tvrdí, že problém môže začať ešte pred tvorbou veľkých zhlukov. Nie mimo bunky, ale vo vnútri neurónu, kde amyloid beta zasahuje do práce iného kľúčového proteínu.
Amyloid beta a tau súťažia o rovnaké miesto vo vnútri neurónu
Druhým dôležitým proteínom pri Alzheimerovej chorobe je tau. Za normálnych okolností má praktickú úlohu. Pomáha stabilizovať mikrotubuly, teda drobné štruktúry vo vnútri bunky, ktoré fungujú ako jej vnútorná dopravná sieť. Mikrotubuly si môžeš predstaviť ako koľajnice vo vnútri neurónu. Po nich sa presúvajú látky potrebné na prežitie, opravu a komunikáciu nervovej bunky.
Neprehliadni
Pri neurónoch je táto doprava mimoriadne dôležitá. Nervové bunky majú dlhé výbežky a materiál sa v nich musí presúvať na veľké vzdialenosti. Ak sa mikrotubuly poškodia, bunka prestáva zásobovať svoje vlastné časti. Neurón síce nezlyhá zo sekundy na sekundu, no jeho vnútorný systém sa začne postupne rozpadať.
Výskumníci si všimli, že oblasť tau proteínu, ktorá sa viaže na mikrotubuly, je tvarovo a veľkostne nápadne podobná amyloidu beta. Preto otestovali, či sa amyloid beta nedokáže prichytiť na rovnaké miesta. Označili ho fluorescenčným markerom a sledovali jeho pohyb. Keď sa pohyb amyloidu beta spomalil a zmenil sa svetelný signál, vedci videli, že sa proteín skutočne naviazal na mikrotubuly.
Výsledok bol podstatný. Amyloid beta a tau sa podľa štúdie viažu na mikrotubuly s porovnateľnou silou. Ak je amyloidu beta vo vnútri neurónu priveľa, môže tau vytláčať z miest, kde má normálne pracovať. Nejde teda len o to, že sa v mozgu hromadí nejaký odpad. Ide o priamy súboj dvoch proteínov o rovnakú časť bunkovej infraštruktúry.
„Naša práca ukazuje, že amyloid beta a tau súťažia o rovnaké väzobné miesta na mikrotubuloch a že amyloid beta môže tau brániť v správnom fungovaní,“ uviedol profesor chémie Ryan Julian z UCR, vedúci autor štúdie.
Keď tau stratí svoje miesto, začne sa správať nebezpečne
Ak amyloid beta vytlačí tau z mikrotubulov, neurón má dva problémy naraz. Prvým je oslabenie mikrotubulov a vnútrobunkovej dopravy. Druhým je samotný tau. Keď nie je naviazaný tam, kde má byť, stáva sa nestabilnejším a ľahšie podlieha zmenám, ktoré poznáme z mozgov pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Tau patrí medzi proteíny, ktoré nemajú pevnú stabilnú štruktúru, najmä ak nie sú naviazané na svojho prirodzeného partnera. Po vytlačení z mikrotubulov môže ľahšie podliehať hyperfosforylácii, izomerizácii a neskôr aj zhlukovaniu. Práve patologické zmeny tau pritom často lepšie súvisia s kognitívnym úpadkom než samotné množstvo amyloidových plakov.
Zhluky tau, ktoré lekári pozorujú v mozgoch pacientov, by teda podľa tejto hypotézy nemuseli byť úplným začiatkom problému. Mohli by byť dôsledkom toho, že tau bol najskôr vytlačený z mikrotubulov a prestal plniť svoju normálnu úlohu.
Amyloid beta sa môže dostať dovnútra neurónu viacerými cestami
Na prvý pohľad tu vzniká námietka. Amyloidové plaky sa nachádzajú hlavne mimo buniek, kým mikrotubuly a tau pracujú vo vnútri neurónov. Ako by sa teda amyloid beta dostal na miesto, kde môže tau vytláčať?
Autori upozorňujú, že veľká časť amyloidu beta môže vznikať priamo vo vnútri neurónov, konkrétne v endozómoch. Endozómy sú malé vnútrobunkové triediace stanice, cez ktoré bunka spracúva a presúva materiál. Práve tam sa nachádza veľa amyloidového prekurzorového proteínu a práve tam dobre funguje enzým BACE, ktorý sa podieľa na tvorbe amyloidu beta. Potrebuje totiž kyslejšie prostredie, a to je typické pre endozómy, nie pre vonkajší priestor medzi bunkami.
Existuje aj druhá možnosť. Amyloid beta, ktorý sa už dostal mimo bunku, môže neurón opäť pohltiť procesom nazývaným endocytóza. Znamená to, že amyloid beta nemusí byť len látka uložená v plakoch mimo buniek. Môže sa nachádzať aj priamo tam, kde sa stretáva s mikrotubulmi a tau proteínom.
Prečo samotné plaky zle predpovedajú stav mozgu
Nová hypotéza pomáha vysvetliť starý paradox. Niektorí ľudia majú v mozgu množstvo amyloidných plakov, no kognitívne fungujú relatívne dobre. Ak by boli plaky priamou a hlavnou príčinou ochorenia, takýto rozdiel by sa vysvetľoval ťažko.
Podľa autorov môže byť problém inde. Ak neurón dokáže amyloid beta účinne vylučovať von, vznik plakov môže byť aj stopou po tom, že bunka sa snaží chrániť svoje vnútro. Nebezpečnejšia situácia nastáva vtedy, keď sa amyloid beta hromadí vo vnútri neurónu a začne vytláčať tau z mikrotubulov.
Do tohto modelu zapadajú aj staršie experimenty. V kultivovaných neurónoch dokázal amyloid beta narušiť mikrotubuly už v priebehu niekoľkých hodín. Vedci opisovali aj korálikovité poškodenie mikrotubulov, ktoré sa podobalo na zmeny pozorované v okolí amyloidových plakov v mozgoch pacientov s Alzheimerovou chorobou a v myších modeloch.
To stále neznamená, že nová hypotéza je dokázaná. Znamená to však, že nestojí na jednej izolovanej domnienke. Spája viacero pozorovaní, ktoré sa doteraz vysvetľovali oddelene.
Do hry vstupuje starnutie, autofágia aj gén APOE
S vekom slabne autofágia, teda bunková recyklácia, ktorá pomáha odstraňovať nadbytočné alebo poškodené proteíny. Ak tento systém prestáva pracovať dostatočne účinne, amyloid beta sa môže vo vnútri buniek hromadiť ľahšie. To by vysvetľovalo, prečo je vek najväčším rizikovým faktorom Alzheimerovej choroby.
Autori spomínajú aj gén APOE, najväčší genetický rizikový faktor sporadickej Alzheimerovej choroby. APOE môže ovplyvňovať pohyb amyloidu beta a tým aj to, koľko sa ho dostane späť do neurónov. Zaujímavé je aj lítium, ktoré sa v niektorých výskumoch spájalo s nižším rizikom Alzheimerovej choroby a zároveň je známe tým, že stabilizuje mikrotubuly. Neznamená to, že lítium je liek alebo prevencia. Ukazuje to len, že ochrana mikrotubulov dáva v tomto modeli biologický zmysel.
„Táto myšlienka pomáha pochopiť mnohé výsledky, ktoré sa predtým zdali nesúvisiace. Dáva nám jasnejší obraz o tom, čo sa môže diať vo vnútri neurónov a kde by mohli začínať nové liečebné prístupy,“ povedal Julian.
Liečba Alzheimerovej choroby sa možno bude musieť pozerať hlbšie do neurónu
Ak sa hypotéza potvrdí, výskum liečby by sa nemusel sústrediť len na odstraňovanie amyloidných plakov. Nový smer by mohol cieliť na ochranu mikrotubulov, na zabránenie tomu, aby amyloid beta vytláčal tau, alebo na posilnenie schopnosti bunky odstrániť amyloid beta ešte predtým, než poškodí vnútornú dopravu neurónu.
Vedci však sami zdôrazňujú, že ich výsledky hypotézu nedokazujú. Ukazujú len to, že je dostatočne presvedčivá na ďalší výskum. Rozdiel medzi laboratórnym mechanizmom a liekom pre ľudí je obrovský. Alzheimerova choroba sa vyvíja roky až desaťročia a pravdepodobne nepôjde o jeden jednoduchý spínač.
Napriek tomu ide o zaujímavý posun. Keby sa ukázalo, že Alzheimer nevzniká primárne z plakov, ale z toho, ako amyloid beta narúša prácu tau hlboko vo vnútri nervovej bunky, zmenilo by to logiku hľadania lieku. Nie plaky na povrchu problému, ale boj o mikrotubuly vo vnútri neurónu môže byť miestom, kde sa choroba začína meniť na ničivé ochorenie mozgu.
