Rakovina si dokáže „privolať“ nervy, ktoré jej pomáhajú rásť. Vedci odhalili, ako tento trik zastaviť
Vedci zistili, že agresívny trojnásobne negatívny karcinóm prsníka využíva makrofágy a proteín BDNF, aby si do nádoru prilákal nervy, ktoré podporujú jeho rast.
Nádory prsníka si dokážu aktívne privolávať nervy, ktoré im pomáhajú rásť. Vedci z Univerzity v Oklahome zistili, že pri trojnásobne negatívnom karcinóme prsníka na to využívajú aj imunitné bunky, ktoré nás za normálnych okolností chránia. Kľúčovú úlohu zohrávajú makrofágy a proteín BDNF, ktorý podporuje rast nervových vlákien smerom do nádoru.
Nádor zneužije imunitné bunky, aby si privolal nervy
Vedci už dlhšie vedia, že mnohé solídne nádory obsahujú nervové vlákna. Menej jasné bolo, odkiaľ dostanú signál, aby do nádorového tkaniva začali prerastať. Štúdia publikovaná v časopise Cell Death & Differentiation ukazuje na makrofágy. Ide o imunitné bunky, ktoré bežne likvidujú infekcie, odstraňujú poškodené bunky a pomáhajú pri hojení rán.
V nádore však môžu pomáhať opačnej strane. Výskumníci zistili, že v ich modeli boli makrofágy hlavným imunitným zdrojom proteínu BDNF, teda brain-derived neurotrophic factor. Táto látka je dôležitá pre prežívanie a rast nervových buniek. V nádorovom prostredí však podporovala prerastanie nervových vlákien tam, kde ich nádor potreboval.
Najväčší rozdiel vedci zaznamenali pri senzorických nervoch. Keď odstránili BDNF pochádzajúci z imunitných buniek, ich množstvo v nádore výrazne kleslo. Pri sympatických nervoch rovnakú zmenu nevideli.
BDNF pritom nevytvárajú iba makrofágy. Produkujú ho aj nádorové a niektoré stromálne bunky (ide o podporné bunky tkaniva). To vysvetľuje, prečo nervové vlákna po vyradení imunitného BDNF nezmizli úplne. V skúmanom modeli však boli makrofágy jeho najdôležitejším imunitným zdrojom.
Neprehliadni
„Makrofágy sú kľúčovým zdrojom, ktorý priťahuje nervy do nádoru. Hoci makrofágy zvyčajne zohrávajú v tele pozitívnu úlohu, v tomto prípade karcinómu prsníka plnia negatívnu funkciu,“ vysvetlila Maureen Cox z Katedry mikrobiológie a imunológie na Lekárskej fakulte Univerzity v Oklahome.
Experiment potvrdil, že BDNF z makrofágov láka nervy do nádoru
Tím Cox si svoju hypotézu overoval niekoľkými experimentmi. Keď z okolia nádoru odstránil makrofágy, ubudli nervové vlákna a nádory rástli pomalšie. Podobný výsledok priniesli myši, ktorých imunitné bunky nedokázali produkovať BDNF.
Potom vedci experiment otočili. Do myší bez imunitného BDNF transplantovali normálne makrofágy, ktoré tento proteín vytvárať vedeli. Nádor sa uchytil u 78 % zvierat a jeho rast sa priblížil kontrolnej skupine. Keď rovnaké myši dostali makrofágy bez BDNF, nádor sa uchytil iba v 25 % prípadov. Spolu s rastom nádoru sa obnovila aj jeho inervácia.
BDNF z makrofágov tak zohráva pri prerastaní nervov do nádoru zásadnú úlohu. Vedci následne skúsili túto signalizáciu zablokovať liekom. Použili entrectinib, pan-TRK inhibítor, ktorý sa už v onkológii používa pri vybraných nádoroch.
Entrectinib neblokuje priamo BDNF, ale receptory TRK, cez ktoré jeho signál pôsobí. V dvoch modeloch trojnásobne negatívneho karcinómu prsníka, Py230 a 4T1, liek znížil množstvo nervov v nádore a zároveň spomalil jeho rast.
Viac makrofágov a BDNF súviselo s horším prežívaním pacientok
Výsledky na myšiach automaticky neznamenajú, že rovnaký dej prebieha aj u ľudí. Výskumníci preto analyzovali údaje z databázy The Cancer Genome Atlas. Samotná štúdia pracovala s nádormi prsníka naprieč viacerými podtypmi ochorenia.
Vyššie zastúpenie makrofágov súviselo s horšou prognózou. Pacientky, ktorých nádory mali súčasne veľa makrofágov aj vysokú expresiu BDNF, vykazovali horšie prežívanie než skupina s nízkymi hodnotami oboch ukazovateľov. Vedci našli aj súvislosť medzi množstvom makrofágov a expresiou BDNF.
Ide však o koreláciu, nie dôkaz, že rovnaký reťazec príčin funguje u ľudí presne tak ako v myšacom modeli.
Na podobný vplyv nervov narazili výskumníci už skôr pri melanóme. V modeli B16 melanómu odstránenie senzorických nervov zosilnilo účinok imunoterapie anti-PD-1 a pomohlo imunitnému systému nádor odmietnuť. Autori novej práce preto predpokladajú, že obmedzenie nervov v nádore by mohlo pomôcť aj pri TNBC. Túto kombináciu však zatiaľ netestovali.
„Vyzerá to naozaj sľubne, že môžeme použiť tento liek, ktorý je už dostupný na trhu, na cielenie BDNF. Veríme, že nervy pôsobia imunosupresívne, takže ak dokážeme zastaviť ich rast hneď na začiatku, možno budeme vedieť zosilniť imunitnú odpoveď a pomôcť v boji s rakovinou,“ uviedla Cox.
Senzorické nervy môžu nádoru privádzať viac kyslíka a živín
Nie je ešte úplne jasné, čo všetko nervy po prerastení do nádoru robia. Štúdia ukázala, že odstránenie senzorickej inervácie výrazne spomalilo rast TNBC. Staršie práce naznačujú, že senzorické nervy môžu podporovať angiogenézu, teda tvorbu nových ciev, ktoré nádoru privádzajú kyslík a živiny potrebné na rast.
Iné výskumy ukázali, že rakovinové bunky dokážu nervové štruktúry využívať aj pri invázii a šírení z pôvodného miesta. Samotný BDNF navyše nepôsobí iba na nervy. Ovplyvňuje aj endoteliálne a nádorové bunky, takže časť účinku po jeho zablokovaní nemusí súvisieť iba s úbytkom nervových vlákien.
Cox chce teraz presnejšie zistiť, ako senzorické nervy podporujú rast nádoru. Rovnaký prístup plánuje tím preveriť aj pri agresívnom karcinóme vaječníkov.
Entrectinib spomalil rast nádoru aj bez NTRK fúzie
Entrectinib sa dnes používa najmä pri nádoroch s genetickou zmenou označovanou ako fúzia NTRK. V experimentoch z Oklahomy však znižoval rast aj inerváciu modelov TNBC bez tejto génovej fúzie. TRK receptory by tak mohli byť zaujímavým cieľom aj pri nádoroch, pri ktorých sa na ne dnes bežne nemieri.
Problémom je, že entrectinib blokuje viacero TRK receptorov naraz a tie potrebujú aj zdravé tkanivá. Autori preto považujú za zaujímavejší presnejší zásah proti receptoru TRKB, cez ktorý BDNF pôsobí. Takýto prístup by mohol obmedziť vedľajšie účinky spojené so širšou pan-TRK inhibíciou.
„V konečnom dôsledku chceme znovu zapnúť protinádorovú imunitu u onkologických pacientov, aby ich vlastné imunitné systémy dokázali nádory odmietnuť,“ dodala Cox.
K liečbe pacientok vedie ešte dlhá cesta. Vedci však ukázali konkrétnu slabinu, ktorú sa im už v myšacích modeloch podarilo zasiahnuť: dráhu BDNF/TRKB, pomocou ktorej si nádor buduje vlastnú nervovú sieť.
