Prečo pribúda rakovina hrubého čreva u ľudí pod 50 rokov? Odpoveď môže súvisieť s prostredím
Vedci našli súvislosť medzi herbicídom picloram a rakovinou hrubého čreva u ľudí pod 50 rokov. Epigenetické stopy ukázali aj vplyv fajčenia a stravy.
Kolorektálny karcinóm, teda rakovina hrubého čreva a konečníka, sa dlhodobo spájal najmä so starším vekom. Odhadom deväťdesiat percent prípadov a úmrtí celosvetovo sa týka ľudí nad päťdesiat rokov. V posledných rokoch však pribúdajú pacienti mladší ako päťdesiat rokov a vedci stále presne nevedia prečo. Nová štúdia publikovaná v Nature Medicine naznačuje, že časť odpovede môže súvisieť s dlhodobým pôsobením prostredia a životného štýlu.
V Spojených štátoch je skorý nástup kolorektálneho karcinómu už najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu u mužov do päťdesiat rokov a druhou najčastejšou u žien v rovnakej vekovej skupine. Vedci z Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) sa preto namiesto samotných genetických mutácií zamerali aj na epigenetické stopy.
Nádory mladších pacientov vyzerajú geneticky podobne ako tie u starších
Nádory mladších pacientov na genomickej úrovni nevyzerajú dramaticky inak než nádory ľudí diagnostikovaných vo vyššom veku. Špecifická genetická zmena, ktorá by vysvetľovala rast prípadov pod päťdesiatkou, sa doteraz nenašla.
„Rakovina hrubého čreva u pacientov pod päťdesiat rokov má osobitné klinické a patologické charakteristiky. Na genomickej úrovni sú však molekulárne zmeny podobné,“ vysvetlila Elena Élez z nemocnice Vall d’Hebron.
Vedci preto skúmali metyláciu DNA. Ide o malé chemické značky naviazané na DNA, ktoré môžu ovplyvňovať aktivitu génov. Ich podobu dokáže meniť strava, fajčenie či kontakt s rôznymi chemickými látkami. Niektoré vzorce metylácie tak môžu slúžiť ako stopa predchádzajúcej expozície.
José A. Seoane, hlavný autor štúdie, prirovnal genóm ku knihe. Epigenetické značky nemenia samotný text, ale fungujú ako poznámky, ktoré určujú, ktoré časti bunka využíva.
Neprehliadni
Jeden pesticíd medzi ostatnými výrazne vyčnieval
Tím vytvoril takzvané skóre metylačného rizika (MRS – methylation risk score), teda ukazovateľ založený na vzorcoch metylácie DNA. Vedci ho použili ako nepriamu stopu toho, akým faktorom prostredia a životného štýlu mohli byť pacienti vystavení. Pracovali s dátami z The Cancer Genome Atlas (TCGA) a výsledky následne overovali v deviatich ďalších nezávislých kohortách.
Výsledky opäť ukázali faktory, ktoré už staršie práce spájali s ochorením, vrátane stravy, fajčenia či úrovne vzdelania. Medzi pesticídmi však výrazne vyčnieval herbicíd picloram.
„Medzi pesticídmi vynikol veľmi jasný korelačný signál medzi expozíciou picloramu a skorým nástupom rakoviny hrubého čreva,“ povedala prvá autorka štúdie Silvana Maas.
Asociácia bola štatisticky významná v prvej skupine 31 mladších pacientov a 100 pacientov s neskorším nástupom ochorenia. Potvrdila sa aj v meta-analýze deviatich kohort, ktorá zahŕňala 83 prípadov skorého a 272 prípadov neskorého nástupu.
Vedci výsledok preverili aj na populačných dátach. Skombinovali registre programu SEER amerického National Cancer Institute s údajmi USGS o používaní pesticídov. Analýza zahŕňala 94 amerických okresov počas 21 rokov. V oblastiach, kde sa picloram používal viac, evidovali aj vyšší výskyt kolorektálneho karcinómu u ľudí pod päťdesiat rokov. Súvislosť zostala významná aj po zohľadnení socioekonomických faktorov a používania ďalších pesticídov.
Picloram pritom nie je len americkou témou. V Európskej únii je stále schválený ako účinná látka v herbicídoch. Človek sa s ním môže stretnúť aj nepriamo cez potravinový reťazec. Európske úrady posudzujú jeho rezíduá napríklad v olejninách a obilninách, ale aj v mede či živočíšnych produktoch, kam sa môžu dostať cez krmivo.
Pri piclorame našli vedci inú cestu vzniku nádoru
Tím sa následne pozrel na molekulárne vlastnosti nádorov. Dôležité je, že vedci nemerali koncentráciu picloramu priamo v krvi ani v tkanive pacientov. Pracovali so skóre MRS pre picloram, ktoré používali ako nepriamy ukazovateľ expozície.
Pri nízkom skóre MRS pre picloram sa mutácia génu APC objavila približne v deväťdesiatich percentách nádorov. Pri vysokom skóre to bolo sedemdesiatštyri percent. APC pritom patrí medzi kľúčové gény pri vzniku kolorektálneho karcinómu a súvisí s Wnt/β-catenin dráhou, ktorá riadi rast buniek.
Autori preto uvažujú, že picloram spolu s ďalšími faktormi prostredia môže súvisieť s inou cestou vzniku nádoru, pri ktorej mutácia APC nemusí hrať takú výraznú úlohu. Z týchto dát však nemožno povedať, že práve picloram túto zmenu vyvoláva.
Štúdia zachytila asociácie aj s ďalšími pesticídmi – glyfosátom, esfenvalerátom, nikosulfurónom a atrazínom. Glyfosát Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (IARC) zaraďuje medzi látky „pravdepodobne karcinogénne pre ľudí“. Atrazín je v Európskej únii zakázaný od roku 2004, zatiaľ čo v Spojených štátoch sa naďalej používa.
„Vzhľadom na taký jasný signál sme sa rozhodli podrobnejšie analyzovať molekulárne charakteristiky nádorov exponovaných picloramu. Zistili sme, že nádory s vysokou expozíciou pesticídu mali menej mutácií v géne APC. To naznačuje, že expozícia picloramu môže podporovať vznik rakoviny aj bez mutácií v géne APC,“ vysvetlil Seoane. Zároveň dodal, že na potvrdenie príčinnej súvislosti bude potrebný ďalší výskum.
Súvislosť našli, príčinnú súvislosť však ešte nie
Výsledok sa opakoval v niekoľkých nezávislých súboroch dát a podobný vzťah sa ukázal aj v amerických populačných štatistikách. Priama príčinná súvislosť medzi picloramom a skorým kolorektálnym karcinómom však zatiaľ dokázaná nebola.
Štúdia má aj viacero obmedzení. Počet mladších pacientov bol pomerne malý, údaje o používaní pesticídov boli dostupné až od roku 1992 a vedci poznali vek pacienta pri diagnóze, nie okamih, keď sa nádor začal vyvíjať. Vyššie používanie picloramu v určitom okrese navyše nehovorí, akej dávke bol vystavený konkrétny pacient.
Autori preto požadujú ďalšie experimentálne a dlhodobé štúdie, ktoré preveria, či picloram dokáže priamo podporiť vznik nádoru, pri akej dávke a po akom čase.
Nádor si „pamätal“ fajčenie aj po viac než pätnástich rokoch
Picloram nie je jediným zaujímavým výsledkom. Vedci ukázali, že určité vzorce metylácie DNA môžu zachytiť aj dávnejšie expozície. Metylačná stopa spojená s fajčením zostávala v nádorovom tkanive viditeľná aj u ľudí, ktorí prestali fajčiť pred viac než pätnástimi rokmi.
Súvislosť so skorým nástupom ochorenia ukázala aj nižšia úroveň vzdelania. Samotné vzdelanie rakovinu nespôsobuje, no v podobných štúdiách často odráža socioekonomické podmienky, stravovacie návyky či informovanosť o rizikových faktoroch.
Samotné porovnávanie genetických mutácií teda rast prípadov u mladších ľudí zatiaľ nevysvetlilo. Odpoveď môže ležať aj v dlhodobom pôsobení prostredia. Či medzi látky, ktoré k tomuto trendu skutočne prispievajú, patrí aj picloram, však musia potvrdiť ďalšie štúdie.
