Diabetes 2. typu môže začínať hlbšie, než sme si mysleli. Vedci našli v bunkách pankreasu skryté prepínače inzulínu
Vedci zistili, že pri diabete 2. typu sa môžu meniť chemické značky na DNA v bunkách pankreasu. Tie ovplyvňujú, ako bunky vyrábajú inzulín a prečo môžu časom zlyhávať.
Pri diabete 2. typu sa najčastejšie hovorí o vysokej hladine cukru v krvi. Menej sa už hovorí o tom, čo sa deje v pankrease ešte predtým, než sa cukor začne dlhodobo vymykať spod kontroly. Práve tam pracujú bunky, ktoré vyrábajú inzulín a glukagón, dva hormóny s opačným účinkom.
Inzulín pomáha cukor v krvi znižovať, glukagón ho naopak zvyšuje, keď telo potrebuje energiu. Tento systém musí fungovať veľmi presne. Vedci z Lundskej univerzity vo Švédsku sa preto pozreli na to, ako sú tieto bunky nastavené na úrovni DNA a čo sa v nich mení pri diabete 2. typu.
Analyzovali státisíce alfa a beta buniek od 24 ľudí, pričom časť darcov mala diabetes a časť nie. Výsledkom je zatiaľ najdetailnejšia mapa epigenetických zmien v bunkách, ktoré regulujú hladinu cukru v krvi.
DNA metylácia môže rozhodovať o tom, ako bunky vyrábajú hormóny
Výsledky štúdie ukázali, že dôležitú úlohu zohráva proces zvaný DNA metylácia. Ide o chemické značky, ktoré sa pripájajú na DNA a rozhodujú, ktoré gény budú aktívne a ktoré nie. Pritom samotná DNA zostáva nezmenená.
U ľudí s diabetom 2. typu sa v niektorých dôležitých oblastiach DNA objavili odlišné vzorce metylácie. Tieto zmeny sa týkali aj génov, ktoré súvisia s tvorbou inzulínu, glukagónu a správnym fungovaním buniek pankreasu. Znamená to, že bunky môžu horšie reagovať na zmeny cukru v krvi.
Neprehliadni
„Tu prvýkrát ukazujeme presne tie oblasti, ktoré regulujú výrobu inzulínu a glukagónu prostredníctvom DNA metylácie, čo nám dáva príležitosť vyvinúť budúce liečby založené na epigenetike,“ vysvetľuje Charlotte Lingová, hlavná autorka štúdie.
Zvýšený ONECUT2 môže oslabovať beta bunky, ktoré vyrábajú inzulín
Jedno z najvýznamnejších zistení sa týka proteínu ONECUT2. V beta bunkách ľudí s prediabetom alebo diabetom 2. typu bola jeho aktivita približne dvojnásobne vyššia. A práve to môže byť problém.
Keď vedci umelo zvýšili aktivitu tohto proteínu v zdravých bunkách, začali pripomínať beta bunky pri diabete. Horšie vyrábali energiu a slabšie uvoľňovali inzulín. Tento mechanizmus tak môže byť jedným z dielikov skladačky, prečo beta bunky pri diabete postupne strácajú výkon.
Proteín ONECUT2 pôsobí ako regulátor, ktorý bunkám hovorí, ktoré gény majú používať. Keď je jeho aktivita príliš vysoká, bunky môžu dostávať nesprávne inštrukcie a postupne zlyhávať v tom, čo je ich hlavnou úlohou.
Epigenetické rozdiely medzi alfa a beta bunkami
Štúdia odhalila fascinujúce rozdiely medzi oboma typmi buniek. Niektoré oblasti DNA sú v alfa bunkách nemetylované, zatiaľ čo v beta bunkách sú silno metylované a naopak. Jednoducho povedané, metylácia funguje ako poznámka na okraji genetického návodu, ktorá bunke napovie, či má daný gén používať naplno, alebo ho nechať bokom. Tento vzorec sa priamo premieta do toho, ktoré gény sú aktívne.
Napríklad gén ARX, kľúčový pre alfa bunky, je v nich nemetylovaný a aktívny. V beta bunkách je ale silno metylovaný a vypnutý. Opačná situácia platí pre gény MAFA a PDX1, ktoré sú životne dôležité pre beta bunky.
Polovica génov s rozdielnou metyláciou medzi alfa a beta bunkami má aj odlišnú aktivitu. To podporuje záver, že metylácia nie je len pasívna chemická značka, ale môže priamo súvisieť s tým, ako bunky fungujú.
Vedci priamo ukázali, ako môže metylácia ovplyvniť inzulín
Vedci nezostali len pri opise zmien, dokázali aj priamo ovplyvniť výrobu inzulínu. Pomocou presnej technológie založenej na CRISPR zvýšili metyláciu v oblasti génu INS, teda génu pre inzulín. Nezmenili samotný genetický kód, upravili iba chemické označenie, ktoré rozhoduje, ako sa gén používa.
Výsledok bol jasný. Bunky vykazovali nižšiu aktivitu génu INS a produkovali menej inzulínu.
Tento experiment poskytol priamy dôkaz, že metylácia môže regulovať výrobu tohto kľúčového hormónu. Nešlo teda len o obyčajnú súvislosť, ale o mechanizmus, ktorý vedci dokázali cielene ovplyvniť.
Rizikové gény diabetu sa prekrývajú so zmenami na DNA
Štúdia našla prekvapivé spojitosti s už známymi genetickými rizikovými faktormi diabetu. Početné gény spojené s vyšším rizikom diabetu mali zároveň u ľudí s diabetom zmenené vzorce metylácie. Jednoducho povedané, genetika môže človeku priniesť určitú náchylnosť na ochorenie, no epigenetika môže ovplyvniť, ako silno sa tieto gény v konkrétnych bunkách prejavia.
Medzi nimi sú aj gény pre inzulín, TCF7L2, ktorý patrí medzi najsilnejšie genetické rizikové signály pri diabete 2. typu, či GLP1R, ktorý je dôležitý aj preto, že naň cielia niektoré moderné lieky na cukrovku. To naznačuje, že genetika a epigenetika pri vzniku diabetu pravdepodobne nefungujú oddelene.
Vedci zistili, že 45 % génov spojených s diabetom prostredníctvom genetických štúdií má zároveň rozdielnu metyláciu medzi alfa a beta bunkami.
Vedci sprístupnili mapu, z ktorej môžu ťažiť ďalšie výskumy
Vedci vytvorili verejne dostupnú databázu nazvanú alpha-beta-methylome, kde môžu ostatní výskumníci skúmať spojitosti medzi diabetom, vekom, pohlavím a bunkovými zmenami.
Pomocou tejto databázy sa dajú sledovať aj rozdiely medzi mužmi a ženami v metylácii génov, ktoré ovplyvňujú sekréciu inzulínu. Vedci v nej našli aj zmeny súvisiace s vekom, ktoré sa týkajú génov dôležitých pre fungovanie beta buniek.
„Teraz chceme pochopiť, ktoré z týchto zmien sa dajú skutočne zvrátiť a či to môže pomôcť beta bunkám obnoviť svoju funkciu pri diabete,“ hovorí Charlotte Lingová.
Liečba diabetu by sa raz mohla zamerať priamo na nastavenie buniek
Ak sa podarí kontrolovať epigenetické zmeny, môže to otvoriť cestu k novým liečbam zameraným priamo na postihnuté bunky. Na rozdiel od genetických mutácií sa epigenetické značky dajú potenciálne meniť.
To však ešte neznamená, že vedci našli hotovú liečbu diabetu. Zatiaľ ide o základný výskum, ktorý ukazuje, kde sa môže skrývať jeden z problémov pri zlyhávaní beta buniek.
Kľúčovou otázkou zostáva, či sa účinky úprav metylácie udržia v bunkách dlhodobo. Práve to bude rozhodovať o tom, či z týchto objavov vzniknú skutočné lieky. Ak sa to raz podarí, diabetes 2. typu sa možno nebude liečiť len cez hladinu cukru v krvi, ale aj cez samotné nastavenie buniek, ktoré tento cukor strážia.
