Jedna z najsmrteľnejších rakovín možno narazila na svoj najväčší problém. Nová experimentálna tabletka predĺžila prežívanie pacientov takmer na dvojnásobok
Experimentálny liek daraxonrasib výrazne predĺžil prežívanie pacientov s pokročilou rakovinou pankreasu. Cieli na RAS, mechanizmus, ktorý vedci roky nevedeli účinne zasiahnuť.
Rakovina pankreasu patrí medzi diagnózy, pri ktorých medicína dlhodobo naráža na tvrdú realitu. Choroba sa často odhalí neskoro, rýchlo sa šíri a po zlyhaní prvej liečby ostáva pacientom len málo možností. Problém pritom nie je v tom, že by lekári nevedeli, čo tento nádor často poháňa. Problém bol skôr v tom, že jeden z jeho hlavných motorov sa roky nedarilo účinne zasiahnuť liekom.
Nové výsledky štúdie RASolute 302 preto vzbudili veľkú pozornosť. Experimentálny liek daraxonrasib výrazne predĺžil prežívanie pacientov s metastatickým duktálnym adenokarcinómom pankreasu, ktorí už predtým absolvovali liečbu. Medián celkového prežívania dosiahol pri daraxonrasibe 13,2 mesiaca, zatiaľ čo pri chemoterapii to bolo 6,7 mesiaca. Pri ochorení, kde sa po zlyhaní prvej liečby často hrá o každý mesiac, nejde o zanedbateľný rozdiel.
Prečo sa rakovina pankreasu často odhalí až vtedy, keď už liečba stráca čas
Rakovina pankreasu dlho nemusí spôsobovať jasné varovné príznaky. Keď sa na ňu príde, u mnohých pacientov už nádor nie je len v pankrease, ale rozšíril sa aj do iných častí tela. Vtedy sa liečba mení na súboj s časom a možnosti bývajú výrazne obmedzené.
Veľkú úlohu pri tomto ochorení zohráva dráha RAS, najmä mutácie génu KRAS. Tie sa objavujú vo viac ako 90 percentách prípadov rakoviny pankreasu a nádorovým bunkám dávajú signál, aby rástli, delili sa a prežívali. Na papieri to znie ako ideálny cieľ pre liek. V praxi však RAS patril desaťročia medzi najťažšie zasiahnuteľné ciele v onkológii.
„Po mnoho rokov sme chceli pri rakovine pankreasu zablokovať mutantný RAS, pretože mutácie KRAS sú pri tomto ochorení mimoriadne časté a patria medzi hlavné motory rastu nádoru,“ vysvetľuje Brian Wolpin z Dana-Farber Cancer Institute.
Práve preto sú výsledky štúdie tak zaujímavé. Daraxonrasib nie je len ďalší liek pridaný k chemoterapii. Cieli na mechanizmus, ktorý poháňa veľkú časť týchto nádorov. U pacientov, ktorí už jednu liečbu absolvovali a choroba napriek tomu pokračovala, to v štúdii znamenalo výrazne dlhší čas života aj dlhší čas bez zhoršenia ochorenia.
Neprehliadni
Daraxonrasib nemá fungovať ako chemoterapia. Mieri na signál, ktorý nádoru prikazuje rásť
Chemoterapia pôsobí široko. Zasahuje rýchlo sa deliace bunky a spolu s nádorom často poškodzuje aj zdravé tkanivá. Daraxonrasib ide inou cestou. Snaží sa zablokovať aktívne RAS proteíny, teda signálny systém, cez ktorý nádorové bunky dostávajú pokyn rásť a prežívať.
Laicky povedané, nejde o plošný útok na celé telo, ale o pokus prerušiť riadiaci kábel nádoru. Daraxonrasib funguje ako takzvané molekulárne lepidlo. V spolupráci s proteínom cyklofilín A vytvorí komplex, ktorý bráni RAS proteínom posielať rastové signály ďalej. Práve to robí výsledok taký zaujímavý. Vedci totiž celé roky vedeli, že RAS je pri rakovine pankreasu kľúčový, no nedokázali ho spoľahlivo zasiahnuť.
Pre pacienta je dôležitý aj spôsob podávania. Daraxonrasib sa užíva ako tableta každý deň, bez pravidelných intravenóznych infúzií. To však neznamená, že ide o ľahkú liečbu bez rizík. V štúdii sa nežiaduce udalosti objavili u všetkých pacientov liečených daraxonrasibom a u 97,7 percenta pacientov na chemoterapii. Závažnejšie nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo vyššie sa vyskytli u 61,8 percenta pacientov pri daraxonrasibe a u 69,6 percenta pri chemoterapii.
Rozdiel bol výrazný najmä pri ukončení liečby pre vedľajšie účinky. Pri daraxonrasibe muselo liečbu prerušiť 1,2 percenta pacientov, pri chemoterapii 11,2 percenta. Najčastejšie sa pri novom lieku objavovali vyrážka, zápal v ústach, nevoľnosť a hnačka.
Štúdia ukázala dlhšie prežívanie aj pomalšie zhoršovanie ochorenia
Do medzinárodnej štúdie fázy 3 sa zapojilo 500 pacientov zo Severnej Ameriky, Európy a Ázie. Všetci mali metastatický duktálny adenokarcinóm pankreasu a predtým absolvovali jednu líniu liečby. Pacientov náhodne rozdelili na skupinu s daraxonrasibom a skupinu s chemoterapiou podľa výberu lekára.
V skupine pacientov s mutáciou RAS G12, ktorá tvorila 91,8 percenta všetkých účastníkov, bol medián celkového prežívania 13,2 mesiaca pri daraxonrasibe oproti 6,6 mesiaca pri chemoterapii. Podobný výsledok sa ukázal aj v celej sledovanej populácii, kde išlo o 13,2 mesiaca oproti 6,7 mesiaca. Riziko úmrtia bolo v oboch porovnaniach výrazne nižšie.
Liek zároveň oddialil aj zhoršenie choroby. Medián prežívania bez progresie bol v skupine RAS G12 7,3 mesiaca pri daraxonrasibe a 3,5 mesiaca pri chemoterapii. V celkovej populácii to bolo 7,2 mesiaca oproti 3,6 mesiaca. Inými slovami, pacienti na daraxonrasibe v štúdii žili dlhšie a ich ochorenie sa v mediáne zhoršovalo neskôr.
Daraxonrasib môže zmeniť druhú líniu liečby, no zázračná tabletka to zatiaľ nie je
Výsledky už prekročili hranicu bežného akademického zistenia. Americký úrad FDA povolil rozšírený prístup k daraxonrasibu pre vybraných pacientov s predtým liečenou metastatickou rakovinou pankreasu. To ale ešte neznamená, že liek je definitívne schválený, no ukazuje to, že regulačné úrady berú dáta vážne.
Zaujímavé pritom nie je len samotné predĺženie života. U časti pacientov sa nádor aj viditeľne zmenšil. V skupine s RAS G12 mutáciou zaznamenalo výrazné zmenšenie nádoru alebo jeho vymiznutie 33,2 percenta pacientov na daraxonrasibe, zatiaľ čo pri chemoterapii to bolo 11,8 percenta. V celej sledovanej populácii dosiahla objektívna odpoveď 31,6 percenta pri daraxonrasibe oproti 11,2 percenta pri chemoterapii.
Výskum sa tým nekončí. Prebieha ďalšia štúdia RASolute 303, ktorá skúša daraxonrasib už v prvej línii liečby metastatickej rakoviny pankreasu, samostatne aj v kombinácii s chemoterapiou. Práve tam sa ukáže, či pôjde najmä o liek po zlyhaní prvej liečby, alebo o zásah, ktorý môže zmeniť väčšiu časť liečebného postupu.
Stále však treba zostať opatrný. Rakovina pankreasu tým nezmizla a daraxonrasib zatiaľ nie je definitívnou odpoveďou na toto ochorenie. Je to skôr prvý vážny dôkaz, že aj cieľ, ktorý onkológia dlho považovala za takmer nedosiahnuteľný, sa dá v klinickej štúdii zasiahnuť tak, aby to pacienti pocítili na dĺžke života. Pri rakovine, ktorá roky ponúkala len málo dobrých správ, je aj takáto prasklina v múre mimoriadne dôležitá.
