Chemoterapia má zabíjať rakovinu. Vedci však odhalili, ako môže niektorým nádorom nečakane pomáhať
Chemoterapia môže pri niektorých nádoroch spustiť zápalový signál, ktorý preprogramuje imunitu v prospech rakoviny. Vedci ukázali, ako do toho vstupuje IL 1α, kostná dreň a neutrofily.
Chemoterapia patrí medzi najtvrdšie spôsoby, akými dnes lekári zasahujú proti rakovine. Jej úloha je poškodiť nádorové bunky natoľko, aby už nedokázali ďalej rásť. Lenže nová štúdia ukazuje, že pri niektorých nádoroch nemusí byť rozhodujúce iba to, či liečba rakovinové bunky zabije. Dôležité môže byť aj to, čo sa v tele spustí po ich smrti.
Vedci z Houston Methodist opisujú mechanizmus, pri ktorom umierajúce nádorové bunky po chemoterapii vyšlú do tela zápalový signál. Ten sa dostane až do kostnej drene, kde sa tvoria nové imunitné bunky. Výsledok je, že imunitný systém sa môže prepnúť do režimu, ktorý nepomáha liečbe, ale vytvára prostredie výhodnejšie pre nádor.
Problém nezačína tým, že rakovinové bunky prežijú, ale tým, ako po chemoterapii umierajú
Tím vedený Keithom Chanom sa zameral na gemcitabín, teda chemoterapeutikum používané pri viacerých typoch rakoviny. Vedci si všimli, že keď tento liek zasiahne nádorové bunky, nespustí len ich obyčajné odumieranie. V niektorých prípadoch v nich aktivuje pyroptózu závislú od kaspázy 1, teda zápalový typ bunkovej smrti, pri ktorom sa bunka rozpadne a do okolia vypustí signály schopné ovplyvniť imunitný systém.
Práve tu začína problém. Umierajúce nádorové bunky uvoľňujú molekulu IL-1α, ktorá neostáva iba v okolí nádoru. Cez krv sa môže dostať až do kostnej drene, teda na miesto, kde vznikajú a dozrievajú nové imunitné bunky. Namiesto toho, aby telo po chemoterapii posilnilo protinádorovú obranu, môže sa začať prelaďovať smerom, ktorý nádoru vyhovuje.
„Všimli sme si, že IL-1α uvoľnená umierajúcimi rakovinovými bunkami putuje do kostnej drene a negatívne preprogramuje imunitný systém,“ vysvetlil Chan. „Keď sme však zablokovali spúšťač zápalového signálu alebo neutralizovali samotnú rušivú molekulu, dokázali sme túto škodlivú reťazovú reakciu zastaviť, obnoviť normálnu aktivitu kostnej drene a pomôcť imunite, aby s chemoterapiou spolupracovala namiesto toho, aby jej stála v ceste.“ uviedol Keith Chan.
Zápalový signál z nádoru môže zmeniť výrobu imunitných buniek v kostnej dreni
Kostná dreň v tomto procese nehrá pasívnu úlohu. IL-1α, ktorá sa uvoľní z umierajúcich nádorových buniek, sa dostane do krvného obehu a zasiahne miesto, kde sa denne vyrábajú nové imunitné bunky. Výsledkom nie je jednoduché „posilnenie imunity“, ale zmena toho, aké typy buniek začne telo uprednostňovať.
Neprehliadni
Podľa štúdie sa tvorba imunitných buniek posúva smerom ku granulocytovo monocytovým prekurzorom a následne k vyššej produkcii neutrofilov. Tie patria medzi biele krvinky, ktoré telo bežne využíva pri zápale a infekciách. Pri rakovine je však ich úloha zložitejšia. V niektorých situáciách môžu pomáhať obrane, no v inom nastavení dokážu vytvárať prostredie, ktoré nádoru skôr vyhovuje.
Práve preto vedci sledovali aj pomer neutrofilov a lymfocytov, známy ako NLR. Keď neutrofily začnú prevažovať nad lymfocytmi, nejde len o zmenu v krvnom obraze. Rovnaký posun sa podľa výskumu objavil aj v samotnom nádorovom prostredí, kde môže oslabiť aktivitu buniek, ktoré by mali rakovinu cielene ničiť. Inými slovami, problém nie je v tom, že telo prestane reagovať. Problém je v tom, že začne reagovať spôsobom, ktorý chemoterapii nemusí pomáhať.
Keď vedci zablokovali kaspázu 1 alebo IL-1α, imunitná reakcia sa zmenila
Podstatné je, že vedcom sa tento škodlivý reťazec podarilo prerušiť. Keď zasiahli do aktivity kaspázy 1 alebo priamo zablokovali molekulu IL-1α, signál z umierajúcich nádorových buniek už nedokázal rovnakým spôsobom zasiahnuť kostnú dreň. Tá potom nezačala v takej miere vyrábať imunitné bunky spojené s neutrofilovým zápalom.
Výsledok bol, že imunitná odpoveď sa posunula späť smerom, ktorý je pre liečbu výhodnejší. V nádore sa objavilo viac CD8+ T buniek, teda buniek, ktoré patria medzi hlavných hráčov protinádorovej imunity. To naznačuje, že účinok chemoterapie sa môže zlepšiť vtedy, keď sa zároveň zastaví zápalový signál, ktorý posúva imunitu smerom výhodným pre nádor.
Pyroptóza nemusí vždy pomôcť imunite zaútočiť na nádor
Toto zistenie je dôležité aj preto, že mení pohľad na pyroptózu. Tento typ bunkovej smrti sa často opisuje ako zápalový proces, ktorý môže imunitnému systému pomôcť všimnúť si nádor a zaútočiť naň. Lenže v tomto prípade sa ukázalo, že zápalový signál nemusí automaticky znamenať lepšiu protinádorovú odpoveď.
Pri liečbe gemcitabínom sa pyroptóza správala inak, než by sa mohlo čakať. Namiesto toho, aby pritiahla silnejšiu obranu proti nádoru, spustila uvoľnenie IL-1α a následne reťazec zmien v kostnej dreni. Výsledkom bola imunita posunutá smerom k neutrofilovému zápalu, nie k účinnejšiemu útoku na rakovinové bunky.
Vedci zároveň našli génový podpis spojený s týmto procesom. U pacientov, pri ktorých bola aktivita týchto génov vyššia, sa objavovali horšie výsledky. To naznačuje, že nejde iba o zaujímavý mechanizmus v laboratóriu, ale o jav, ktorý môže mať význam aj pri tom, prečo niektorí pacienti na liečbu reagujú slabšie.
Vedci chcú mechanizmus overiť v prvých klinických skúškach u pacientov
Výskum je zatiaľ v štádiu, v ktorom vedci opisujú mechanizmus a ukazujú, že sa dá experimentálne prerušiť. Ďalší krok preto nebude okamžité nasadenie v liečbe, ale skoré klinické testovanie. To má ukázať, či je takýto prístup bezpečný, uskutočniteľný a či sa pri ňom objavia prvé signály, že môže zlepšiť odpoveď pacientov na chemoterapiu.
„V ďalších krokoch sa chceme posunúť k včasnej fáze klinických skúšok. Cieľom bude pripraviť pôdu na hodnotenie bezpečnosti, uskutočniteľnosti a prvých náznakov účinnosti u pacientov,“ uviedol Chan.
Ak sa tento mechanizmus potvrdí aj u ľudí, mohlo by ísť o dôležitý doplnok k chemoterapii. Mohol by zabrániť tomu, aby si nádor cez zápalový signál preladil imunitný systém vo svoj prospech.
Inými slovami, problém nemusí byť len v tom, ako silno chemoterapia zasiahne nádorové bunky. Rozhodujúce môže byť aj to, akú reakciu ich smrť vyvolá v celom tele.
