Baktéria známa z jogurtov fungovala ako trójsky kôň. Dostala sa do nádoru, kde uvoľňovala imunoterapiu
Vedci upravili probiotickú baktériu tak, aby priamo v nádore pankreasu vyrábala imunoterapiu. V testoch na myšiach spomalila jeho rast.
Rakovina pankreasu patrí medzi nádory, pri ktorých liečba stále naráža na tvrdý odpor. Problémom nie je len samotný nádor, ale aj prostredie, ktoré si okolo seba vytvorí. Imunitné bunky v ňom strácajú účinnosť a časť z nich začne obrannú reakciu dokonca tlmiť. Vedci z University of Chicago preto skúsili dostať liek priamo dovnútra nádoru pomocou geneticky upravenej baktérie.
Výsledky zverejnili v časopise Science Advances. Tím pracoval s baktériou Bifidobacterium longum, ktorá prirodzene žije v ľudskom čreve a patrí medzi bifidobaktérie používané aj v niektorých probiotických výrobkoch vrátane jogurtov.
Vedci ju upravili tak, aby vylučovala látku SumIL-2. Výsledný kmeň pomenovali BifidoSumIL-2. Po podaní do krvného obehu sa baktéria mala dostať do nádoru a vyrábať tam imunoterapiu priamo na mieste.
Nedostatok kyslíka zmenil nádor na úkryt pre baktériu
Bifidobacterium longum je obligátny anaerób. Kyslík jej nevyhovuje, preto sa jej najlepšie darí tam, kde ho je veľmi málo. A práve takéto miesta vznikajú vo vnútri pevných nádorov. Ich cievy bývajú chaotické a nedokážu zásobovať celé tkanivo dostatkom krvi.
Po intravenóznom podaní sa baktérie v dobre okysličených tkanivách myší dlho neudržali. V hypoxických častiach nádorov však prežili a začali vylučovať SumIL-2. Z baktérie sa stala továreň na liečivo ukrytá priamo v nádore.
Neprehliadni
IL-2 dokáže T bunky silno povzbudiť, no v tele pôsobí príliš široko. Pri vyšších dávkach môže vyvolať vážne nežiaduce účinky, rýchlo sa rozkladá a aktivuje aj regulačné T bunky, ktoré protinádorovú odpoveď brzdia.
SumIL-2 je upravená verzia tejto molekuly. Vedci ju navrhli tak, aby viac podporovala efektorové T bunky a menej regulačné. Namiesto plošného rozbehnutia imunity tak mení pomer síl priamo vo vnútri nádoru.
„Rakovina pankreasu bola pre nás horou, ktorú sme chceli zdolať,“ povedal Ralph Weichselbaum, profesor a vedúci oddelenia radiačnej a bunkovej onkológie na University of Chicago.
Baktéria v nádore spustila STING. SumIL-2 potom posilnil T bunky
V pokusoch na myšiach sa BifidoSumIL-2 nahromadil v nádoroch a spomalil ich rast. Vedci ho skúšali pri podkožných modeloch viacerých nádorov aj pri ortotopickom modeli pankreatického duktálneho adenokarcinómu. V tomto prípade nádor rastie priamo v pankrease, takže lepšie napodobňuje skutočné ochorenie.
Po liečbe stúpol pomer efektorových T buniek voči regulačným T bunkám. Výskumníci zaznamenali aj väčšiu aktivitu CD8+ T buniek, ktoré rozpoznávajú a ničia nádorové bunky.
Účinok však nevychádzal iba zo SumIL-2. Samotná baktéria spustila v nádore dráhu STING. Tá funguje v bunke ako alarm. Keď zachytí známky infekcie alebo cudzí genetický materiál, vyšle zápalové signály a interferóny, ktoré pritiahnu pozornosť imunitného systému.
Experimenty ukázali, že protinádorový účinok závisel od STING aj od CD8+ T buniek. Baktéria teda najprv rozrušila utlmené prostredie nádoru a SumIL-2 potom podporil bunky, ktoré naň mohli zaútočiť.
S gemcitabínom, ožarovaním a anti-PD-L1 brzdila nádor ešte výraznejšie
Rakovina pankreasu sa zvyčajne nelieči jediným liekom, preto tím vyskúšal BifidoSumIL-2 aj v kombináciách. Pridal chemoterapeutikum gemcitabín, rádioterapiu a protilátky proti PD-L1.ň
Vo všetkých prípadoch sa rast nádorov podarilo brzdiť lepšie než pri samostatných terapiách. Pri niektorých pokusoch sa predĺžilo aj prežívanie myší. BifidoSumIL-2 tak nemá nahradiť chemoterapiu ani ožarovanie. Jeho úlohou by bolo pomôcť im preraziť prostredie, ktoré imunitu drží pod kontrolou.
„Možnosť kombinovať tento prístup s inými liečbami je jedným z najdôležitejších výsledkov štúdie,“ uviedol Weichselbaum.
BCG už lieči nádory močového mechúra. Vedci skúšajú aj ďalšie baktérie
Myšlienka používať baktérie ako živé lieky nie je nová. Americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv už schválil BCG terapiu pri rakovine močového mechúra. V klinických štúdiách sa skúmajú aj upravené kmene E. coli, Salmonella Typhimurium či Listeria monocytogenes.
Bifidobacterium longum má jednu praktickú výhodu. Keďže potrebuje prostredie s veľmi nízkym obsahom kyslíka, do hypoxických oblastí nádorov smeruje prirodzene. Pri iných baktériách musia vedci často pridávať ďalšie genetické poistky alebo ich oslabovať, aby nerástli aj tam, kde nemajú.
Aj pri bifidobaktérii však zostáva bezpečnosť veľkou témou. Živý liek sa môže množiť, meniť a reagovať na prostredie v tele. Vedci preto potrebujú spoľahlivé genetické prepínače, systémy na kontrolu tvorby proteínov a poistky, ktoré baktériu udržia iba na určenom mieste.
Práca s touto baktériou navyše nie je jednoduchá. Rastie pomaly, neznáša kyslík a genetické nástroje na jej úpravu zaostávajú za tými, ktoré majú laboratóriá k dispozícii pri E. coli. Autori upozorňujú aj na chýbajúce riešenia, ktoré by udržali genetickú úpravu stabilnú bez antibiotík. Práve tieto technické detaily môžu rozhodnúť, či sa systém vôbec dostane ku klinickým skúškam.
Kým sa baktéria dostane k pacientom, vedci musia dokázať, že ju vedia bezpečne riadiť
Výsledky pochádzajú výlučne z pokusov na myšiach. Tím ešte musí preveriť dlhodobú bezpečnosť, neskoré nežiaduce účinky, zásah zdravých tkanív aj to, ako dlho imunitná odpoveď vydrží. Sledovať bude aj možný vznik odolnosti nádoru.
V štúdii vedci podávali baktérie do žily. Do budúcnosti chcú preskúmať aj podanie ústami, ktoré by bolo pre pacientov jednoduchšie. Tlačová správa spomína aj možné spojenie s inhibítormi KRAS, no túto kombináciu aktuálne experimenty netestovali.
Štúdia zatiaľ ukázala, že geneticky upravená bifidobaktéria sa v myšom nádore usadila, vyrábala tam SumIL-2 a pomohla imunitným bunkám znovu zaútočiť. Najťažšia časť však príde až teraz. Vedci musia ukázať, že živú továreň na liečivo v ľudskom tele vedia presne riadiť a v prípade potreby aj vypnúť.
