Rakovina práve prišla o svoj štít: Vedci našli spôsob, ako efektívne poraziť jej obrancov
Nová imunoterapia sa nezameriava na rakovinové bunky, ktoré sa môžu prispôsobiť a urobiť liečbu neefektívnou. Volí iný prístup.
Vedci z Icahn School of Medicine at Mount Sinai predstavili imunoterapiu, ktorá ide na rakovinu inou cestou, než bežné imunoterapie. Namiesto priameho zásahu nádorových buniek sa zamerali na ich ochranu, na bunky, ktoré nazývame makrofágy. Tie v nádore fungujú ako štít. Výsledky publikoval tím v januári v časopise Cancer Cell.
Výskum cielil na metastatické nádory pľúc a vaječníkov. Práve tieto pevné nádory často odolajú klasickej CAR T terapii. Dôvod spočíva v tom, že nádor si vytvorí vlastné mikroprostredie, ktoré potlačí imunitnú odpoveď. Imunitné bunky sa k rakovine jednoducho nedostanú alebo po príchode „zaspia“.
Útok na ochrancov, nie na cieľ
Makrofágy v zdravom tele chránia organizmus. V nádore však zmenia stranu. Namiesto útoku na rakovinu ju chránia, tlmia zápal a pomáhajú jej rásť.
„To, čo nazývame nádor, sú rakovinové bunky obklopené bunkami, ktoré ich vyživujú a chránia. Ide o opevnenú pevnosť,“ vysvetlil Jaime Mateus-Tique, hlavný autor štúdie
Tím preto upravil CAR T bunky tak, aby nerozpoznávali samotné rakovinové bunky, ale práve nádorové makrofágy. Keď tieto strážne bunky zmiznú, pevnosť stratí obranu a imunitný systém dostane prístup dovnútra.
Jedným z najzaujímavejších prvkov terapie je interleukín-12 (IL-12). Ide o mimoriadne silnú imunitnú molekulu. Onkológovia ju roky považovali za sľubný nástroj, no zároveň za veľké riziko. Ak sa IL-12 dostane do krvného obehu vo väčšom množstve, vyvolá silný systémový zápal a môže poškodiť orgány.
Neprehliadni
Kľúč tejto štúdie spočíva v tom, že CAR T bunky produkujú IL-12 lokálne. Fungujú ako inteligentná injekcia, molekulu uvoľnia až v momente, keď rozpoznajú makrofág priamo v nádore. Zdravé tkanivá tak zostanú mimo dosahu tejto silnej látky.
Tým sa rieši jedna z najväčších prekážok predchádzajúcich pokusov s IL-12. Namiesto systémovej toxicity nastane presne cielená aktivácia imunity tam, kde to má zmysel.
Koniec maskovania
Klasická CAR T terapia často zlyhá kvôli takzvanému antigénovému úniku. Rakovinové bunky sa jednoducho prispôsobia, prestanú na svojom povrchu zobrazovať cieľový znak, podľa ktorého ich upravené T bunky rozpoznávajú. Imunita potom stratí orientáciu.
Nový prístup tento problém obchádza. Makrofágy ako súčasť nádorového prostredia zostávajú stabilnejšie než samotné rakovinové bunky. Nádor ich potrebuje ako ochranu a nedokáže sa ich ľahko zbaviť bez toho, aby oslabil vlastnú obranu.
Aj keď sa teda rakovinová bunka „schová“, jej ochranka zostane prítomná. CAR T bunky zaútočia na makrofágy, rozložia ochranný štít a následne sa aktivuje širšia imunitná reakcia.
Tradičná CAR T terapia často pôsobí ako samostatná jednotka. Upravené bunky útočia, no zvyšok imunitného systému zostáva pasívny. Terapia z Mount Sinai funguje inak.
Po odstránení makrofágov a uvoľnení IL-12 sa aktivujú aj „uspané“ T bunky pacienta, ktoré sa už v nádore nachádzali. Namiesto jedného typu útoku vznikne viacúrovňová odpoveď. Upravené CAR T bunky spustia proces, no následne sa zapojí celý imunitný aparát.
„Makrofágy sa nachádzajú v každom type nádoru, často ich je viac než samotných rakovinových buniek. Nádor ich využíva ako štít. Naša liečba ich premenila z ochrancov rakoviny na jej likvidátorov,“ hovorí senior autor štúdie, Brian Brown.
V preklinických modeloch metastatickej rakoviny pľúc a vaječníkov myši prežívali výrazne dlhšie a časť z nich sa nádoru úplne zbavila. Analýza nádorového prostredia ukázala zásadnú zmenu, potlačená imunita sa zmenila na aktívnu.
Vedci upozorňujú, že ide o fázu dôkazu konceptu. Terapia ešte neprešla testovaním u ľudí. Tím teraz pracuje na presnejšej kontrole uvoľňovania IL-12, aby zabezpečil maximálnu účinnosť pri zachovaní bezpečnosti.
Ak sa tento prístup potvrdí aj v klinických skúškach, môže rozšíriť možnosti liečby solidných nádorov, ktoré dnes reagujú na imunoterapiu len obmedzene. Výsledok zatiaľ predstavuje sľubnú stratégiu, ktorá ukazuje, že niekedy stačí zmeniť cieľ útoku a celý boj sa vyvíja iným smerom.
