Rakovina si pri raste ničí vlastnú DNA. Vedci ukázali, ako tým vzniká priestor pre ďalšie mutácie
Vedci zistili, že rakovinové bunky pri extrémnej aktivite onkogénov poškodzujú vlastnú DNA. Opakované zlomy a opravy môžu zvyšovať riziko vzniku ďalších mutácií.
Rakovinové bunky dokážu niektoré gény, najmä onkogény podporujúce ich rast a množenie, prepisovať oveľa intenzívnejšie než zdravé bunky. Nová štúdia z Hebrejskej univerzity v Jeruzaleme ukazuje, že práve táto extrémna aktivita môže poškodzovať samotnú DNA nádoru. Mechanizmus, ktorý rakovine pomáha rásť, jej tak zároveň vytvára geneticky krehké miesta.
Čím viac rakovinová bunka tlačí gény do výkonu, tým viac trpí jej DNA
V DNA sa nachádzajú regulačné oblasti nazývané enhancery, ktoré ovplyvňujú, ako intenzívne sa konkrétny gén prepisuje. Niektoré z nich vytvárajú mimoriadne aktívne regulačné oblasti označované ako super-enhancery. Predstaviť si ich môžeš ako ovládač hlasitosti, ktorý je otočený takmer úplne doprava.
V rakovinových bunkách môžu tieto oblasti udržiavať vysokú aktivitu onkogénov, teda génov, ktoré podporujú rast a delenie buniek. Výskum vedený doktorandom Osamom Hidmim pod vedením profesora Ramiho Aqeilana z Hebrejskej univerzity v Jeruzaleme ukázal, že takýto „plný výkon“ nie je pre DNA zadarmo.
Pri mimoriadne intenzívnom prepisovaní génov vzniká takzvaný transcription stress, teda transkripčný stres. Vedci zistili, že oblasti, kde sa tento stres objavoval, sa výrazne prekrývali práve s regulačnými oblasťami super-enhancerov.
V tých istých častiach genómu zároveň nachádzali dvojvláknové zlomy DNA. Nešlo teda o náhodne roztrúsené poškodenie. Zlomy sa hromadili aj v génoch, ktorých aktivitu super-enhancery výrazne podporovali.
Neprehliadni
Finálna práca vyšla v časopise Science Advances, pričom jej skoršiu verziu výskumníci zverejnili aj na bioRxiv. Vedci použili metódu sBLISS, pomocou ktorej vytvorili mapy dvojvláknových zlomov DNA, známych ako DSB.
Pri takomto poškodení sa prerušia obe vlákna dvojzávitnice naraz. Predstaviť si to môžeš ako lano, ktoré sa nepoškodí iba na povrchu, ale pretrhne sa celé. Bunka ho musí čo najrýchlejšie opraviť, pretože nesprávne spojenie môže zmeniť genetickú informáciu.
Čím častejšie sa DNA láme a opravuje, tým viac rastie riziko chýb
Rakovinová bunka má vlastné mechanizmy, ktorými sa takéto poškodenie snaží napraviť. Výskumníci preto sledovali aj γH2AX, modifikovanú formu proteínu H2AX, ktorá sa hromadí v okolí poškodenia DNA a pomáha spustiť opravnú reakciu bunky.
Nie každý gén s veľkým množstvom dvojvláknových zlomov niesol rovnaký signál γH2AX. Vedci ho vo väčšej miere nachádzali najmä pri zlomoch spojených s transkripčným stresom.
Gény s vysokým množstvom zlomov a silným signálom γH2AX vykazovali podstatne vyšší obrat poškodenia a opráv. DNA sa teda v týchto oblastiach nielen raz poškodila a následne opravila. Výsledky ukazujú oveľa dynamickejší proces, pri ktorom sa zlomy objavujú a opravujú opakovane.
Práve tu vzniká problém. Oprava DNA nie je vždy dokonale presná. Pri opakovanom poškodzovaní rovnakých oblastí rastie priestor na to, aby sa pri niektorej z opráv objavila chyba.
Autori preto tieto vysoko aktívne oblasti označujú za zraniteľnejšie voči mutagenéze, teda vzniku nových mutácií. Čím častejšie sa totiž DNA na rovnakom mieste poškodí a následne opravuje, tým viac príležitostí vzniká na to, aby sa pri oprave objavila chyba.
„Rakovinové bunky sa spoliehajú na super-enhancery, aby udržali rastové gény v nepretržitom chode. Zistili sme, že táto vysoká aktivita kladie skutočnú záťaž na DNA a vytvára zlomové miesta, ktoré musí bunka opakovane opravovať. Tento cyklus môže nádoru krátkodobo pomáhať prežiť, no zároveň zvyšuje riziko mutácií, ktoré môžu poháňať vývoj rakoviny,“ uviedol profesor Aqeilan.
Nádor potrebuje opravu DNA, aby prežil vlastný rast
Pre výskumníkov je zaujímavé najmä to, že nádor môže byť od týchto vysoko aktívnych oblastí silno závislý. Potrebuje ich na udržanie génov podporujúcich rast, no zároveň v nich vzniká výrazný stres a poškodenie DNA.
To otvára priestor pre ďalší výskum. Jednou z možností je zasiahnuť samotnú nadmernú génovú aktivitu. Druhou sú mechanizmy, ktorými rakovinová bunka poškodenú DNA opravuje a udržiava sa pri živote.
Podobný prístup sa skúma aj pri iných typoch liečby. Nedávno sme napríklad informovali o práci, v ktorej vedci cielene oslabili schopnosť rakovinových buniek opravovať poškodenú DNA a tým zvýšili citlivosť niektorých modelov na liečbu.
Pri novej štúdii však nejde o hotovú terapiu ani o liek pripravený pre pacientov. Výskumníci zatiaľ opisujú mechanizmus, ktorý spája super-enhancery, extrémnu transkripciu, poškodzovanie DNA a jej následnú opravu. Až ďalšie experimenty ukážu, či sa táto slabina dá bezpečne využiť pri liečbe.
„Keďže rakovinové bunky závisia od týchto vysokostresových oblastí DNA na to, aby mohli rásť, môžu byť tam zároveň aj citlivejšie. To otvára cestu k liečbe, ktorá cieli práve na procesy, na ktoré sa nádory spoliehajú pri prežívaní,“ dodal Hidmi.
Najviac trpia práve gény, ktoré rakovina drží v neustálom chode
Genetická nestabilita je jedným z dôvodov, prečo sa nádory počas svojho vývoja menia. V jednej mase rakovinových buniek môžu postupne vznikať geneticky odlišné skupiny. Niektoré z nich môžu lepšie prežiť nedostatok živín, útok imunitného systému alebo neskôr aj liečbu.
Nová práca ukazuje, že poškodenie súvisiace s transkripčným stresom sa v genóme nehromadí rovnomerne. Super-enhancery vytvárajú miesta mimoriadne intenzívnej génovej aktivity a práve tam sa častejšie objavujú dvojvláknové zlomy aj intenzívna opravná reakcia.
Vedci tým ukázali konkrétny mechanizmus, pri ktorom vysoká aktivita onkogénov vytvára tlak na DNA a zvyšuje jej zraniteľnosť voči ďalším zmenám.
Rakovina tak pri svojom raste vytvára problém, ktorý musí sama neustále hasiť. Čím viac tlačí niektoré gény do výkonu, tým väčší stres vzniká práve v oblastiach, od ktorých je závislá. Ak sa vedcom podarí tento mechanizmus obrátiť proti nádoru bez poškodenia zdravých buniek, dnešné „zlomové miesta“ môžu mať v budúcnosti úplne iný význam.
