Vedci vypli rakovine schopnosť opravovať DNA. Nový mechanizmus môže pomôcť prekonať odolnosť voči liečbe
Vedci ukázali nový spôsob, ako oslabiť nádory odolné voči liečbe. Molekula UNI418 narúša proteíny, ktoré rakovine pomáhajú opravovať poškodenú DNA.
Rakovinová bunka po zásahu liečbou často nevyzerá ako víťaz. Jej DNA je poškodená, vnútorné procesy sú pod tlakom a za normálnych okolností by mala skončiť. Lenže práve tu prichádza jej najnebezpečnejšia schopnosť. Dokáže spustiť opravné mechanizmy, zaceliť škody a prežiť aj útok, ktorý ju mal zničiť.
Vedci z kórejského Institute for Basic Science teraz ukázali spôsob, ako túto obranu narušiť zvnútra. Nie ale ďalším priamym útokom na DNA, ale rozobratím bielkovín, ktoré rakovinová bunka potrebuje na jej opravu.
Keď liečba poškodí DNA, rakovinová bunka spustí svoj najpresnejší opravný režim
DNA je pre rakovinovú bunku zvláštny problém. Na jednej strane ju potrebuje ako návod na ďalšie delenie, na druhej strane je to miesto, na ktoré cieli veľká časť liečby. Keď sa tento návod poškodí, bunka ešte nemusí skončiť. Dokáže spustiť homológnu rekombináciu, teda presný spôsob opravy vážne poškodených úsekov DNA.
Pri tomto procese využíva proteíny ako RAD51, CHK1 či CtIP. Práve túto závislosť sa snažia využiť PARP inhibítory. Blokujú inú opravnú cestu a tlačia nádorovú bunku do situácie, v ktorej jej postupne dochádzajú možnosti na záchranu.
Lenže pri rakovine málokedy stačí zasiahnuť jeden mechanizmus a čakať, že sa už nič nezmení. Niektoré nádory si po čase opravu DNA obnovia alebo zapoja náhradné cesty. Z pôvodne citlivého nádoru sa tak môže stať nádor, ktorý liečba stále poškodzuje, no už ho nedokáže doraziť.
Neprehliadni
Vedci sa nezamerali na ďalšie poškodenie DNA, ale na nástroje, ktorými si ju rakovina opravuje
Výskumný tím pod vedením Myung Kyungjae sa pozrel na problém z opačnej strany. Čo ak nestačí DNA rakovinovej bunky poškodiť, keď má bunka stále k dispozícii servis, ktorý škody opraví? Práve tu vstupuje do hry UNI418, molekula, ktorá znižuje hladiny proteínov potrebných na opravu DNA.
UNI418 nemení mutácie v génoch. Namiesto toho narúša stabilitu bielkovín, na ktorých rakovinová bunka stojí, keď sa pokúša prežiť poškodenie spôsobené liečbou.
„Identifikovali sme mechanizmus, pri ktorom sa kľúčové proteíny na opravu DNA aktívne degradujú vo vnútri bunky. To poskytuje nový spôsob, ako regulovať homológnu rekombináciu mimo genetických mutácií,“ uviedol profesor Lee Joo-Yong z Čungnamskej univerzity.
Celé sa to deje cez ubikvitínovú ligázu Cul4A. Ide o bunkový systém, ktorý označuje vybrané proteíny na likvidáciu. Keď ho UNI418 aktivuje, medzi cieľmi sa ocitnú aj opravné proteíny ako RAD51 a CHK1. Rakovinová bunka tak stále vidí problém v DNA, no postupne stráca nástroje, ktorými by ho vedela opraviť.
UNI418 odbrzdí systém, ktorý začne ničiť proteíny na opravu DNA
Kľúčom je molekula IP6. Tá za normálnych okolností pomáha držať systém Cul4A pod kontrolou. UNI418 však hladinu IP6 zníži. Tým sa uvoľní brzda a Cul4A sa začne správať aktívnejšie.
Do hry vstupuje aj proteín WDR5, ktorý pomáha nasmerovať Cul4A na konkrétne ciele. Medzi nimi je aj RAD51, jedna z hlavných opôr homológnej rekombinácie. Výsledok nie je jednoduché vypnutie jedného prepínača. Rakovinovej bunke sa skôr začne rozpadávať sieť proteínov, na ktorej oprava DNA stojí.
Práve preto je tento mechanizmus zaujímavý pri nádoroch, ktoré si už dokázali obnoviť odolnosť voči PARP inhibítorom. Navonok môžu pôsobiť silnejšie než predtým, no stále sú závislé od opravného systému, ktorý ich drží pri živote.
Nádory, ktoré už liečbe odolávali, sa po zásahu UNI418 stali znovu zraniteľné
Najdôležitejšie výsledky prišli pri bunkách, ktoré už PARP inhibítorom odolávali. Oslabenie opravných proteínov ich dokázalo znovu dostať do stavu, v ktorom boli na liečbu citlivejšie. Bunka síce predtým našla spôsob, ako škody na DNA opravovať, no UNI418 jej túto výhodu začala brať.
„Keď oslabíme systém opravy DNA, môžeme znovu zvýšiť citlivosť nádorov, ktoré sa stali odolné voči existujúcej liečbe. Naznačuje to nový spôsob, ako rozšíriť účinnosť PARP inhibítorov,“ uviedol riaditeľ Myung Kyungjae.
Vedci mechanizmus overili aj na zvieracích modeloch. Samotná UNI418 dokázala rast nádorov potláčať, no najsilnejší efekt sa objavil v kombinácii s PARP inhibítorom Olaparib. Dôležité je, že účinok videli aj pri modeloch, ktoré napodobňovali nádory odolné voči liečbe.
Oprava DNA nezávisí len od génov. Rozhodovať môže aj bunková chémia
Štúdia ukazuje, že oprava DNA nie je izolovaný proces. Rakovinová bunka si neudržiava opravné proteíny len podľa toho, aké mutácie má v génoch. Do hry vstupuje aj vnútorná chémia bunky, najmä hladina IP6, ktorá ovplyvňuje, či zostane Cul4A pod kontrolou, alebo začne posielať dôležité proteíny na rozklad.
To zároveň znamená, že podobný prístup nebude automaticky dôležitý pri každom nádore. Autori upozorňujú, že metabolizmus IP6 sa môže medzi typmi rakoviny líšiť. Najzraniteľnejšie preto môžu byť najmä nádory silno závislé od homológnej rekombinácie a tejto signalizačnej dráhy.
Ďalším krokom preto bude hľadanie biomarkerov. Teda znakov, podľa ktorých by sa dalo odhadnúť, pri ktorých nádoroch by podobná stratégia mohla dávať najväčší zmysel.
Najväčší zmysel môže mať pri nádoroch, ktoré sa naučili opravovať DNA napriek liečbe
Takýto prístup môže byť dôležitý najmä pri nádoroch naviazaných na opravu DNA. Typickým príkladom sú nádory s poruchami génov BRCA1 alebo BRCA2, vrátane časti trojito negatívnych karcinómov prsníka. Práve pri nich môžu PARP inhibítory spočiatku fungovať veľmi dobre, no časť nádorov si neskôr nájde cestu späť k oprave DNA.
UNI418 zatiaľ nie je liek, ktorý by mohli lekári podať pacientom. Vedci ju opisujú skôr ako molekulu, ktorá ukázala nový smer. Ak sa podarí vyvinúť bezpečnejšie a účinnejšie príbuzné látky, raz by mohli dopĺňať PARP inhibítory pri nádoroch, ktoré sa tejto liečbe naučili vzdorovať.
Pointa výskumu je preto opatrná, ale dôležitá. Vedci sa nepokúsili rakovinovej bunke len spôsobiť ďalšie poškodenie. Ukázali, že nádor možno oslabiť aj tak, že mu vezmeš schopnosť opraviť škody, ktoré už v ňom liečba vyvolala. Ak rakovina príde o svoj opravný systém, každý ďalší zásah môže byť pre ňu nebezpečnejší.
