Prečo niektoré liečby rakoviny časom zlyhajú? Vedci našli skrytú brzdu, ktorú si T-bunky zapínajú samy
Imunoterapia pri rakovine niekedy prestane zaberať. Vedci teraz ukázali, že T-bunky môže brzdiť molekula SLAMF6 priamo na ich vlastnom povrchu.
Imunitný systém dokáže nádor rozpoznať a zaútočiť naň. Pri rakovine však často nastane moment, keď tento útok začne slabnúť. Liečba najprv zaberá, T-bunky sa aktivujú, no po čase strácajú silu a nádor sa môže opäť rozbehnúť. Doteraz sa pozornosť sústreďovala najmä na samotný nádor, ktorý si vytvára rôzne obranné mechanizmy. Nová štúdia kanadských vedcov však ukazuje, že časť problému môže byť priamo na povrchu imunitných buniek.
T-bunky si môžeš predstaviť ako špecializovanú jednotku imunity. Ich úlohou nie je len hliadkovať, ale rozpoznať podozrivú bunku, spustiť útok a udržať si silu dostatočne dlho na to, aby nádor nedostal ďalšiu šancu.
Dr. André Veillette a jeho tím z Ústavu pre klinický výskum v Montreale opísali molekulu SLAMF6, ktorá pôsobí ako brzda T buniek. Nie je to brzda, ktorú musí stlačiť nádor zvonka. T-bunka si ju vie aktivovať sama na svojom vlastnom povrchu. Výsledkom je slabší útok na nádor, rýchlejšie vyčerpanie imunitných buniek a menšia šanca, že imunoterapia udrží rakovinu pod kontrolou.
Nádor túto brzdu nemusí ani stlačiť. T-bunka si ju vie zapnúť sama
Imunoterapia dnes často funguje tak, že sa snaží odstrániť brzdy, ktoré nádory nasadzujú imunitnému systému. Typickým príkladom sú liečby zamerané na PD-1 alebo PD-L1. Tie blokujú signály, ktorými nádor alebo jeho okolie tlmí aktivitu T buniek. Funguje to trochu ako falošná kontrolka na prístrojovej doske. T-bunka dostane signál, že má prestať útočiť, hoci pred sebou stále má nebezpečný cieľ. Lenže tento mechanizmus nevysvetľuje všetko. Niektorí pacienti na liečbu nereagujú vôbec a u ďalších sa nádor po počiatočnom ústupe znova začne šíriť.
SLAMF6 ukazuje, že brzdenie imunity nemusí prichádzať iba zvonka. Molekuly SLAMF6 sa dokážu spojiť medzi sebou priamo na tej istej T-bunke a vyslať signál, ktorý oslabí jej aktiváciu. T-bunka tak môže mať brzdu zapnutú ešte predtým, než výraznejšie zasiahne samotný nádor. Útočí menej dôrazne, rýchlejšie sa vyčerpáva a horšie si vytvára odolnú bunkovú rezervu, ktorú imunoterapia potrebuje na dlhší boj s rakovinou.
Neprehliadni
Vedci vytvorili protilátky, ktoré T-bunke zabránia stlačiť vlastnú brzdu
Vedci sa preto nezamerali na všeobecné posilnenie imunity, ale priamo na SLAMF6. Vytvorili monoklonálne protilátky, ktoré tejto molekule zabránia, aby sa spájala sama so sebou na povrchu tej istej T-bunky. Monoklonálne protilátky sú presne navrhnuté bielkoviny, ktoré sa dokážu prichytiť na konkrétny cieľ v tele. V tomto prípade nejde o plošné nakopnutie imunity, ale o zásah do jedného konkrétneho brzdného mechanizmu. Tým sa prerušil signál, ktorý imunitnej bunke prikazoval spomaliť.
V testoch sa ľudské T-bunky aktivovali silnejšie, pribudlo odolnejších imunitných buniek a ubudlo buniek, ktoré už boli funkčne vyčerpané. Efekt sa neukázal iba pri bunkách v laboratóriu. V predklinických pokusoch na myšiach sa po zablokovaní SLAMF6 spomalil rast nádorov a imunitná odpoveď bola výraznejšia. Autori štúdie tvrdia, že nové protilátky prekonali doterajšie nástroje zamerané na SLAMF6, preto ich považujú za vážnych kandidátov pre ďalší vývoj imunoterapie.
Stále však nejde o hotovú liečbu pre pacientov. Predklinický výsledok znamená, že vedci vidia sľubný biologický účinok, no ešte nevedia, ako sa bude správať v ľudskom tele, kde je imunitný systém oveľa zložitejší než v laboratórnom modeli. Účinok aj bezpečnosť musí potvrdiť až klinické testovanie u ľudí.
Najväčšia nádej je pri pacientoch, ktorým už PD-1 alebo PD-L1 liečba nestačí
Tento prístup by nemusel byť viazaný iba na nádory, ktoré majú konkrétny znak na svojom povrchu. Keďže SLAMF6 brzdí priamo T-bunky, vedci ho vnímajú ako možný cieľ aj v prípadoch, kde liečba cez PD-1 alebo PD-L1 nestačí. Nešlo by o náhradu všetkých dnešných imunoterapií, ale o ďalší spôsob, ako zasiahnuť oslabenú imunitnú odpoveď. Protilátky proti SLAMF6 by sa preto v budúcnosti mohli skúšať samostatne alebo v kombinácii s inými terapiami, ktoré stimulujú imunitný systém.
Veillettov tím teraz plánuje posunúť nové protilátky do skorých klinických skúšok. Tie majú ukázať, či je zásah do tejto vnútornej brzdy bezpečný a či môže fungovať aj u ľudí so solídnymi nádormi alebo rakovinami krvi. Práve tu sa rozhodne, či sa sľubný výsledok z laboratória a myších modelov môže zmeniť na reálnu liečebnú stratégiu.
Riaditeľ IRCM Dr. Jean-François Côté výsledky označil za dôležitý posun v imunoterapii. Podľa neho je podstatné najmä to, že výskumníci našli doteraz prehliadanú vnútornú brzdu T buniek a zároveň vyvinuli protilátky, ktoré ju dokážu neutralizovať. Výskum tak neponúka iba opis ďalšieho problému, ale aj konkrétny cieľ, ktorý sa dá overiť v ďalších štúdiách.
T-bunky ešte nemusia byť stratené. Problém je, že ich SLAMF6 drží na uzde
Dôležitá nie je iba molekula SLAMF6, ale aj typ T buniek, na ktorých sa nachádza. Vedci ju našli najmä na takzvaných progenitorových vyčerpaných T-bunkách. Nie sú to ešte úplne zlyhané imunitné bunky. Sú skôr v stave, keď už slabnú, ale stále si zachovávajú schopnosť znovu reagovať. Dá sa to prirovnať k batérii, ktorá už nie je plne nabitá, ale stále nie je mŕtva. Ak dostane správny impulz, ešte vie dodať výkon.
To ich odlišuje od terminálne vyčerpaných T buniek, ktoré už majú svoju schopnosť útočiť výrazne obmedzenú. Progenitorové vyčerpané T-bunky si podľa vedcov zachovávajú schopnosť obnoviť funkciu po zásahu imunoterapiou. Práve preto je SLAMF6 taký zaujímavý cieľ. Nebrzdí len ľubovoľné bunky, ale také, ktoré ešte nemusia byť pre boj s nádorom stratené.
Štúdia tak ukazuje, že zlyhávanie imunoterapie nemusí súvisieť iba s tým, ako nádor pôsobí na imunitný systém zvonka. Časť brzdenia môže prebiehať priamo v T-bunkách, ktoré by inak ešte mali potenciál reagovať. Ak sa túto brzdu podarí bezpečne vypnúť aj u ľudí, imunoterapia môže získať ďalší spôsob, ako posilniť oslabenú protinádorovú odpoveď. Zatiaľ však ide o predklinický výsledok, nie o liečbu pripravenú pre pacientov.
