Vedci obišli veľký problém imunoterapie. Vypestovali bunky, ktoré v tele vytvárajú bojovníkov proti rakovine
Vedci našli spôsob, ako vypestovať a upraviť bunky, z ktorých v tele vznikajú makrofágy. Nový prístup by raz mohol pomôcť pri liečbe nádorov aj oslabenej imunity.
Makrofágy sú bunky imunitného systému, ktoré sa prirodzene vedia dostať do mnohých tkanív v tele – vrátane nádorov. Vedci ich preto dlho považovali za sľubný základ protirakovinovej liečby. Narážalo to však na rovnakú prekážku – v laboratóriu sa dajú pestovať len ťažko, geneticky sa upravujú horšie než iné bunky a po podaní do tela sa často hromadia skôr v pľúcach, pečeni alebo slezine než priamo v nádore. Tím vedcov z USC a Stanfordskej univerzity teraz opísal spôsob, ako tento problém obísť – a riešenie je o krok skôr, než kde sa doteraz hľadalo.
Namiesto práce s hotovými makrofágmi sa výskumníci zamerali na ich predchodcov – takzvané granulocyto-monocytové progenitory, skrátene GMPs. Sú to bunky, z ktorých makrofágy vznikajú. Štúdia bola publikovaná vo vedeckom časopise Cell.
Progenitory, ktoré sa správajú trochu ako kmeňové bunky
Doteraz sa predpokladalo, že schopnosť dlhodobo sa obnovovať a množiť je v krvotvornom systéme predovšetkým výsadou kmeňových buniek. GMPs do tejto kategórie nepatrili – považovali sa za prechodné štádium, ktoré sa rýchlo premení na hotové imunitné bunky a ďalej sa výraznejšie nerozmnožuje. Vedci však ukázali, že to nie je nevyhnutnosť. Ak im poskytnete správne chemické prostredie, GMPs sa začnú správať inak: množia sa dlhodobo, zachovávajú si svoju identitu a nestratia schopnosť vytvárať funkčné makrofágy a ďalšie príbuzné imunitné bunky.
„Doteraz sa dlhodobá samoobnova v krvnom systéme považovala predovšetkým za vlastnosť hematopoetických kmeňových buniek,“ povedal vedúci autor štúdie Qi-Long Ying z Keck School of Medicine na USC. „Zistili sme, že za správnych podmienok sa môžu takto správať aj GMPs – množiť sa intenzívne, pričom si zachovávajú svoju identitu aj schopnosť produkovať funkčné imunitné bunky.“
Vedci tak našli spôsob, ako udržať tieto bunky vo fáze, kde sú ešte tvárne a dajú sa ďalej upravovať – bez toho, aby predčasne dozreli a stratili svoju flexibilitu. Nie sú to univerzálne kmeňové bunky, ale práve to je na nich zaujímavé. Už majú jasný smer vývoja, no stále sa dajú množiť a použiť ako výrobná platforma.
Makrofágy vedia nádor nájsť. Problém je, že ako liečba sa správajú nepredvídateľne
Prečo ísť touto okľukou cez progenitory? Zrelé makrofágy majú pri použití ako liečba viacero problémov. Po podaní do tela sa často hromadia hlavne v pľúcach, pečeni a slezine, nie tam, kde je nádor. Ťažko sa geneticky upravujú. A pri zamrazení a skladovaní – čo je nevyhnutné pri priemyselnej výrobe liečiv – sa ľahko poškodia. Nedávne klinické skúšky s makrofágovou terapiou zároveň ukázali, že bunky sa síce do nádoru dostať vedia, no ich množstvo a výdrž po systémovom podaní zostávajú problémom.
Neprehliadni
GMPs tieto limity obchádzajú inak. V pokusoch na myšiach sa po podaní usadili v kostnej dreni a ďalších miestach, kde normálne vznikajú krvné a imunitné bunky. Odtiaľ postupne zásobovali organizmus novými makrofágmi a granulocytmi pochádzajúcimi z darcu. Skúšky ukázali, že tento zásobovací efekt trval minimálne dva týždne.
Hotový makrofág je ako vojak, ktorého pošleš rovno do terénu. GMP bunka funguje skôr ako zázemie, ktoré sa najprv usadí v krvotvornom systéme a až potom priebežne posiela ďalšie imunitné bunky tam, kde ich telo potrebuje.
GMP bunky nevyrábali naslepo. Dostali receptor, ktorý ich navádza na rakovinu
Okrem dlhodobého pestovania vedci ukázali aj to, že GMPs sa dajú geneticky upraviť tak, aby aktívne vyhľadávali rakovinové bunky. Vstavali do nich takzvaný chimérický antigénny receptor – CAR – čo je štruktúra, ktorá imunitnej bunke povie, na ktorý povrchový znak nádoru má reagovať. Táto technológia sa dnes používa aj v CAR-T terapiách, teda v liečbe, kde sa podobne upravujú T-lymfocyty.
Výskumníci však pridali aj ďalší prvok: Fc doménu. Tá nefunguje len ako jednoduchý „signál“, ale skôr ako biologický mostík. Pomáha zapojiť ďalšie imunitné bunky hostiteľa, ktoré nesú Fc receptory, a zároveň môže podporiť presun nádorových antigénov do prirodzenej siete buniek prezentujúcich antigén. Upravené bunky tak majú nádor nielen napadnúť, ale ho aj zviditeľniť pre zvyšok imunitného systému.
Z praktického hľadiska je kľúčové, že tento mechanizmus fungoval aj vtedy, keď darca buniek a príjemca neboli imunologicky zhodní. To otvára možnosť terapie typu „off-the-shelf“, teda liečby vyrobenej vopred z buniek darcu, ktorá by sa nemusela pripravovať individuálne pre každého pacienta. Lenže imunologická nezhoda tým nezmizne. Darcovské GMPs telo stále časom rozpoznáva ako cudzie a odstraňuje ich rýchlejšie než vlastné bunky. Vedci preto nehovoria o trvalej náhrade imunity, ale skôr o dočasnom, no silnom zásahu.
V myšacích modeloch s krvnou rakovinou aj solídnymi nádormi GMPs upravené samotným CAR-om spomalili postup choroby. Keď boli bunky vybavené aj Fc doménou, efekt bol ešte výraznejší. Pri niektorých experimentoch vedci sledovali aj vyššiu aktivitu T-lymfocytov v nádore, čo naznačuje, že terapia dokázala zapojiť širšiu imunitnú odpoveď.
Rovnaký princíp by mohol pomôcť aj pri zlyhanej imunite
Výskumníci otestovali platformu aj na myšiach s vrodenou poruchou imunity – chronickou granulomatóznou chorobou, pri ktorej niektoré imunitné bunky nedokážu účinne likvidovať určité bakteriálne infekcie. Po podaní GMPs sa schopnosť bojovať s infekciou obnovila. To naznačuje, že rovnaký prístup by mohol byť použiteľný aj v iných situáciách, keď telo dočasne stratí časť svojej imunitnej kapacity – napríklad po intenzívnej chemoterapii, ožarovaní alebo transplantácii kostnej drene.
Výsledky nezávisle zopakoval aj tím Raviho Majetiho zo Stanford University, čo posilňuje dôveryhodnosť platformy. Podľa Majetiho môže táto metóda otvoriť cestu k širšiemu využitiu bunkového inžinierstva v lekárskej praxi – podobne, ako sa to už podarilo pri množení a úprave T-lymfocytov.
Kým sa však nová metóda dostane z laboratórií k samotným pacientom, potrvá to ešte roky. Výsledky na myšiach nemusia platiť u ľudí rovnako. Bezpečnosť ani optimálne dávkovanie zatiaľ nikto neoveril v klinických podmienkach. Základ však vyzerá silno: bunky sa dajú pestovať vo veľkom, geneticky upravovať a po podaní dokážu zásobovať telo ďalšou imunitnou silou.
Možno sa teda budúcnosť imunoterapie nebude lámať iba na tom, aký receptor vedci vložia do bunky. Rovnako dôležité môže byť aj to, v akom vývojovom štádiu túto bunku vôbec upravia.
