Existujúci liek zablokoval novoobjavenú dráhu starnutia a zápalu. Vedci ukázali, prečo telo v starobe „horí“ zvnútra
Starnúce bunky môžu spúšťať chronický zápal cez R-slučky mimo jadra. Keď vedci zablokovali ich vývoz z jadra, zápal v predklinických modeloch zoslabol.
Chronický zápal, ktorý sa s vekom nenápadne rozhorí v celom tele, nemusí byť len neurčitý vedľajší efekt starnutia. Výskumníci z MD Anderson Cancer Center teraz ukázali jeden konkrétny mechanizmus, ktorý môže tento zápal živiť, a zároveň naznačili, že sa dá v predklinických modeloch utlmiť. Nie úplne novou experimentálnou molekulou, ale liekom, ktorý už lekári poznajú z onkológie.
Štúdia vyšla v časopise Nature Aging a jej závery otvárajú novú cestu k pochopeniu toho, čo sa v starnúcich bunkách skutočne deje. Nejde ale o tvrdenie, že vedci vyriešili starnutie. Ide o opis mechanizmu, ktorý môže vysvetľovať, prečo sa niektoré staré bunky menia na zdroj dlhodobého zápalového poplachu.
Bunky vo výslužbe spúšťajú alarm, ktorý nevie prestať zvoniť
Keď bunka utrpí poškodenie alebo prejde príliš veľkým stresom, nemusí hneď zomrieť. Môže vstúpiť do stavu, ktorý vedci nazývajú senescencia, teda akási bunková výslužba. Takáto bunka sa prestane deliť, čo môže byť pre telo krátkodobo užitočné, pretože sa tým znižuje riziko nekontrolovaného rastu. Problém je, že „dôchodcovská“ bunka často nezostane ticho. Začne vysielať zápalové signály, ktoré postupne menia správanie celého tkaniva.
Tento zápalový program sa nazýva SASP, teda senescence-associated secretory phenotype. Jednoducho povedané, ide o zmes látok, ktoré senescentná bunka vypúšťa do okolia. Keď je takýchto buniek veľa a zostávajú v tele dlho, vzniká stav označovaný ako inflammaging, teda chronický zápal spojený so starnutím.
Vedci už roky vedia, že tento jav existuje. Menej jasné však bolo, čo presne ho v niektorých bunkách rozbieha. Nový výskum ukazuje na štruktúry nazývané R-slučky. Ide o dočasné molekulárne útvary, ktoré vznikajú pri čítaní genetickej informácie. RNA sa naviaže na jedno vlákno DNA a druhé vlákno DNA zostane vytlačené bokom. Výsledkom je trojvláknová štruktúra, ktorá je za normálnych okolností pod prísnou kontrolou bunky.
Neprehliadni
Za bežných podmienok R-slučky patria najmä do jadra bunky. V senescentných bunkách však vedci pozorovali, že časť týchto štruktúr sa dostáva z jadra do cytoplazmy, teda do priestoru medzi jadrom a bunkovým obalom. A práve tam sa z bežného molekulárneho útvaru môže stať problém.
Imunitný systém reaguje na vlastné molekuly ako na útočníka
V cytoplazme sa R-slučky lokalizujú do útvarov nazývaných cytoplasmic chromatin fragments, skrátene CCFs. Ide o kúsky chromatínu, teda DNA spolu s bielkovinami, ktoré sa ocitli mimo jadra. Pre bunku je to podozrivý signál. Genetický materiál má byť bezpečne uložený v jadre, nie voľne v cytoplazme.
Bunka na takýto chaos reaguje cez vrodený imunitný senzor cGAS a následnú dráhu STING. Táto dráha normálne pomáha odhaliť vírusovú infekciu alebo poškodenie DNA. Lenže v tomto prípade nejde o cudzieho votrelca. Ide o vlastné molekuly bunky, ktoré sa ocitli na nesprávnom mieste a vyvolali falošný poplach.
Tento poplach sa potom môže opakovať znova a znova, v mnohých bunkách, po dlhý čas. Výsledkom je chronický zápal, ktorý potichu zaťažuje tkanivá. Takýto zápal sa spája s poškodením orgánov, metabolickými zmenami, úbytkom svalovej hmoty a vyšším rizikom viacerých ochorení spojených s vekom, vrátane rakoviny.
Štúdia zároveň ukázala, že cytoplazmatické R-slučky v senescentných bunkách boli obohatené o takzvané alfa-satelitné opakovania. Ide o opakujúce sa úseky DNA spojené najmä s oblasťami okolo centromér, teda častí chromozómov dôležitých pri delení buniek. Práve ich veľkosť a opakujúca sa povaha môžu podľa autorov prispievať k tomu, že takéto štruktúry imunitný systém silnejšie dráždia.
Mechanizmus exportu R-slučiek funguje cez dvojicu proteínov. DDX1 sa podieľa na ich presune z jadra smerom von. XPO1, známy aj ako exportín 1, funguje ako výstupná brána z jadra. Keď výskumníci túto cestu narušili, R-slučky sa menej dostávali do cytoplazmy a zápalový program senescentných buniek zoslabol.
Liek na rakovinu krvi ukázal nečakaný účinok na starnutie
Tu vstupuje do príbehu liek KPT-330, známy tiež ako selinexor. Americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv ho schválil na liečbu mnohopočetného myelómu, teda zhubného ochorenia plazmatických buniek. Jeho mechanizmus je dobre známy: blokuje XPO1, teda práve tú jadrovú bránu, cez ktorú sa z bunkového jadra vyvážajú rôzne molekuly.
Výskumníci tento liek použili v predklinických modeloch a sledovali, čo sa stane, keď sa vývoz R-slučiek z jadra obmedzí. Výsledky boli povzbudzujúce. Zápalové markery klesli, poškodenie pečene sa zmiernilo a zmeny v zložení tela spojené s vekom, teda nárast tuku a úbytok svalov, sa čiastočne zlepšili. Autori zároveň pozorovali aj predĺženie života, no pri tomto bode treba byť opatrný.
„Chronický, rozšírený zápal je hybnou silou mnohých chorôb spojených s vekom vrátane rakoviny a náš výskum objavil jeden z dôvodov, prečo k tomu dochádza. Pochopenie príčiny je prvým krokom k vývoju liečby. Videli sme povzbudzujúce výsledky pri lieku, ktorý bol už testovaný u ľudí, čo otvára cestu k možnému klinickému využitiu na zmiernenie stavov spojených s vekom,“ uviedol Rugang Zhang, vedúci autor štúdie z MD Anderson Cancer Center.
To, čo robí výsledok zaujímavým, nie je len samotný efekt. Je to aj fakt, že selinexor nie je úplne nová látka, pri ktorej by vedci začínali od nuly. Lekári poznajú jeho dávkovanie, riziká aj nežiaduce účinky v onkologickej liečbe. To však neznamená, že by išlo o bezpečný liek proti starnutiu alebo doplnok, ktorý by mal niekto skúšať mimo klinického výskumu. Selinexor je silný onkologický liek a jeho použitie mimo schválených indikácií by nedávalo zmysel bez prísneho lekárskeho dohľadu.
Stlmiť zápal úplne by mohlo byť kontraproduktívne
Výskumníci zároveň narazili na dôležitý paradox. Ten istý zápalový alarm, ktorý s vekom môže škodiť, plní v tele aj užitočnú funkciu. Pomáha imunitnému systému rozpoznať a odstrániť bunky, ktoré by sa mohli stať predrakovinovými. Inými slovami, zápal nie je len nepriateľ. Je to aj bezpečnostná hliadka.
Práve preto nemusí byť ideálnym cieľom úplne vypnúť celú dráhu XPO1. Tento proteín totiž nevyváža z jadra len R-slučky, ale aj množstvo iných molekúl dôležitých pre fungovanie bunky. Autori preto upozorňujú, že presnejšou cestou môže byť zacieliť konkrétnejšie na mechanizmus, ktorý R-slučky prenáša von z jadra, napríklad cez DDX1. Takýto zásah by teoreticky mohol stlmiť škodlivú vetvu zápalového signálu bez toho, aby sa narušil celý jadrový export.
Ide o jemný, ale zásadný rozdiel. Nie vypnúť alarm úplne, ale zabrániť tomu, aby húkal vtedy, keď v bunke v skutočnosti neprebieha infekcia. Práve takýto prístup môže byť pri starnutí dôležitý, pretože telo potrebuje zápalové reakcie aj na ochranu pred nádormi a infekciami.
Liek ukázal sľubné výsledky, ale tabletka proti starnutiu to zatiaľ nie je
Sami autori upozorňujú, že výsledky týkajúce sa predĺženia života sú zatiaľ predbežné. Experiment prebiehal na malom súbore a výlučne na samičích jedincoch. Ďalší výskum na väčších a pohlavne vyvážených skupinách bude potrebný, kým bude možné povedať, či zásah do tejto dráhy naozaj dokáže spoľahlivo predlžovať život.
Dôležitý je aj ďalší limit. Keďže KPT-330 blokuje XPO1, vedci nemôžu úplne vylúčiť, že časť priaznivých účinkov spôsobilo aj ovplyvnenie iných molekúl, ktoré cez túto jadrovú bránu prechádzajú. Štúdia síce silno podporuje úlohu R-slučiek a komplexu DDX1/XPO1, no nejde o dôkaz, že všetky pozorované zmeny vznikli výlučne cez jednu jedinú cestu.
Zostáva tiež nezodpovedaná otázka, prečo bunky s vekom exportujú čoraz viac R-slučiek. Vedci identifikovali mechanizmus, ktorým sa tieto štruktúry dostávajú z jadra do cytoplazmy, no pôvodný spúšťač celého reťazca ešte nepoznajú. Pochopenie toho, čo tento proces štartuje, by mohlo otvoriť ešte presnejšie terapeutické možnosti.
