Alzheimerova choroba môže mať svoj vypínač. Keď ho vedci vypli, škodlivé plaky v mozgu začali ubúdať
Vedci identifikovali enzým IDOL, ktorý môže ovplyvňovať tvorbu amyloidových plakov v mozgu. Jeho zablokovanie v experimentoch pomohlo mozgu lepšie sa čistiť a otvorilo nový smer výskumu Alzheimerovej choroby.
Vedci z Indiana University School of Medicine prišli s objavom, ktorý môže posunúť výskum Alzheimerovej choroby trochu iným smerom. Výskumný tím identifikoval enzým s názvom IDOL, ktorý zohráva dôležitú úlohu pri tvorbe amyloidových plakov v mozgu. Práve tie patria medzi najznámejšie znaky Alzheimerovej choroby
Vedci počas experimentov odstránili tento enzým z neurónov v mozgu laboratórnych zvierat. Výsledok ich prekvapil viac, než čakali. Počet amyloidových plakov výrazne klesol a mozog zároveň získal lepšie podmienky na zachovanie komunikácie medzi nervovými bunkami. Výskum prichádza v období, keď medicína konečne zaznamenala prvé väčšie úspechy v boji proti Alzheimerovi.
Americký úrad FDA už schválil lieky Lecanemab a Donanemab. Tie dokážu odstrániť časť amyloidových plakov z mozgu a u niektorých pacientov spomalia zhoršovanie stavu. Tieto lieky však nepredstavujú úplné vyliečenie choroby, skôr zabrzdia jej postup. Vedci preto neprestali hľadať ďalšie možnosti, ktoré zasiahnu problém ešte efektívnejšie alebo bezpečnejšie.
Práve tu vstupuje do hry enzým IDOL. Jeho názov znamená Inducible Degrader of the LDL Receptor, teda indukovateľný degradátor LDL receptora. Znie to komplikovane, ale princíp je pomerne jednoduchý. IDOL funguje ako akýsi „upratovač“, ktorý odstraňuje určité receptory v mozgu. Problém je v tom, že tým zároveň ničí aj receptory, ktoré pomáhajú mozgu zbavovať sa škodlivých látok.
Ako ovplyvňuje enzým tvorbu amyloidových plakov?
Keď vedci enzým zablokovali, receptory LDLR a LRP1 zostali aktívne. Následne začali efektívnejšie odstraňovať amyloidové plaky a zároveň pomohli mozgu lepšie pracovať s tukmi. Výskumníci tak v podstate „odblokovali brzdu“ prirodzeného čistiaceho systému mozgu. Vedúci výskumu Jungsu Kim vysvetlil, že enzýmy predstavujú pre vývoj liekov veľmi atraktívny cieľ.
Neprehliadni
„Máme konkrétny cieľ, ktorý môže viesť k novému typu liečby. Enzýmy obsahujú presne definované miesta, na ktoré sa lieky dokážu naviazať a zablokovať ich aktivitu,“ uviedol Kim.
To je vo farmaceutickom svete veľká výhoda. Ak vedci nájdu správne „slabé miesto“, môžu navrhnúť molekuly, ktoré zasiahnu konkrétny problém bez rozsiahlych vedľajších účinkov. Zaujímavé je aj to, že výskumný tím pôvodne čakal úplne iný výsledok. Vedci predpokladali, že hlavný efekt sa objaví po odstránení enzýmu z mikroglie. teda z imunitných buniek mozgu. Tie totiž pomáhajú odstraňovať škodlivé látky vrátane amyloidových plakov.
Najsilnejší efekt sa však objavil pri neurónoch. Vedkyňa Hande Karahan priznala, že tím takýto výsledok nečakal. Po odstránení IDOL neklesol iba počet plakov. Výrazne sa znížila aj hladina proteínu APOE, ktorý úzko súvisí s Alzheimerovou chorobou.
Práve variant APOE4 patrí medzi najväčšie genetické rizikové faktory neskorého Alzheimeru. Ak človek zdedí túto verziu génu, pravdepodobnosť ochorenia výrazne stúpne.
APOE pritom neovplyvňuje iba Alzheimerovu chorobu. Tento proteín zohráva dôležitú úlohu aj pri hospodárení mozgu s tukmi. A práve metabolizmus lipidov začína podľa mnohých vedcov hrať v neurodegeneratívnych chorobách čoraz väčšiu úlohu. Výskumníci navyše objavili ďalší zaujímavý detail. Po odstránení enzýmu vzrástol počet receptorov, ktoré regulujú APOE aj amyloidové plaky. Tieto receptory pomáhajú nervovým bunkám komunikovať a podporujú zdravšie fungovanie mozgu.
Karahan upozornila, že podobné mechanizmy môžu zvýšiť odolnosť mozgu voči poškodeniu.
„Pacienti často dostanú diagnózu až po nahromadení veľkého množstva plakov. Preto môže mať veľký význam nielen zníženie amyloidu, ale aj posilnenie odolnosti mozgu voči týmto zmenám,“ vysvetlila výskumníčka.
Výskumníci majú pre IDOL pripravené aj ďalšie kroky
Veľmi dôležitá je aj druhá časť výskumu, ktorú vedci zatiaľ iba pripravujú. Tím chce zistiť, či blokovanie IDOL pomôže aj proti takzvanej tau patológii. Práve proteín tau dnes mnohí odborníci označujú za jeden z najväčších problémov Alzheimerovej choroby. Súčasné lieky totiž cielia hlavne na amyloid. Mnohé štúdie však ukázali, že ani odstránenie plakov nemusí automaticky zastaviť zhoršovanie pamäte. Ak sa v mozgu už vytvorili klbká proteínu tau, poškodzovanie neurónov často pokračuje ďalej.
Práve preto dnes vedci hovoria o tau proteíne ako o jednom z „svätých grálov“ výskumu Alzheimerovej choroby. Ak by budúce lieky založené na blokovaní IDOL dokázali zasiahnuť amyloid aj tau naraz, nešlo by iba o ďalší liek v poradí. Takýto prístup by mohol výrazne zmeniť spôsob liečby celej choroby.
Na podobné závery si však ešte budeme musieť počkať. Výskum zatiaľ zostáva v preklinickej fáze a testy prebehli iba na zvieratách. Vývoj nového lieku od laboratórneho objavu po schválenie často trvá desať až dvanásť rokov. Vedci navyše musia vytvoriť takzvanú malú molekulu, teda chemickú látku, ktorá bezpečne prenikne cez hematoencefalickú bariéru.
Ide o prirodzenú ochranu mozgu, cez ktorú sa dostane len malé množstvo látok. Práve táto bariéra patrí medzi najväčšie problémy pri vývoji neurologických liekov. Tím z Indiany teraz pripravuje ďalšie experimenty a chce overiť, či blokovanie enzýmu IDOL ochráni spojenia medzi neurónmi aj pri dlhodobom poškodzovaní mozgu. Výskum je teda stále na začiatku, no zároveň ukazuje ďalší smer, ktorým sa môže vývoj liečby Alzheimerovej choroby v najbližších rokoch posunúť.
