Vedci objavili „prírodný Ozempic“. Potláča hlad bez bežných vedľajších účinkov
Molekula potláča chuť do jedla bez vedľajších účinkov Ozempicu.
Semaglutid pomáha ľuďom schudnúť, no často prináša aj nevoľnosť, zápchu či ďalšie tráviace problémy. Pri chudnutí však človek nemusí strácať iba tuk, ale aj časť svalovej hmoty. Vedci zo Stanford Medicine teraz opísali peptid BRP, ktorý u myší a miniprasiat výrazne znížil príjem potravy a u obéznych myší viedol najmä k úbytku tuku. Zvieratá pritom nevykazovali známky nevoľnosti ani odporu k jedlu.
BRP nie je iba molekula navrhnutá na počítači. Vzniká z ľudského proteínu BRINP2 a výskumníci jeho biologicky aktívnu formu zachytili aj v ľudskom mozgovomiechovom moku. Telo ho teda dokáže vytvárať. Zatiaľ však nevieme, akú úlohu má v ľudskom metabolizme ani či bude po podaní fungovať rovnako ako u zvierat.
Štúdia vyšla 5. marca 2025 v časopise Nature. Hlavnou autorkou je Laetitia Coassolo, senior autorkou Katrin Svensson zo Stanford Medicine. Svensson zároveň spoluzaložila firmu Merrifield Therapeutics, ktorá chce BRP posunúť ku klinickým skúškam.
Medzi tisíckami peptidov vyčnieval jediný 12-aminokyselinový kandidát
Objav sa začal pri prohormónoch. Ide o väčšie prekurzorové molekuly, z ktorých po rozštiepení vznikajú menšie peptidy. Niektoré z nich fungujú ako hormóny a ovplyvňujú hlad, metabolizmus či hladinu cukru v krvi. Väčšina vzniknutých úlomkov však nemusí mať žiadny dôležitý účinok.
Tím preto vytvoril algoritmus Peptide Predictor. Prehľadal približne 20-tisíc ľudských génov kódujúcich proteíny a hľadal miesta, na ktorých ich môžu štiepiť prohormónové konvertázy. Vedci sa potom zamerali na proteíny vylučované z buniek a vybrali tie, ktoré mali aspoň štyri možné miesta štiepenia.
Neprehliadni
Zostalo im 373 kandidátskych proteínov. Algoritmus z nich predpovedal 2 683 peptidových fragmentov, ktoré mohol vytvoriť enzým prohormónová konvertáza 1/3. Poruchy tohto enzýmu vedci v minulosti spojili s obezitou.
Výskumníci vybrali 100 peptidov a otestovali ich na neurónových bunkách. GLP-1, ktorého účinok napodobňuje semaglutid, zvýšil sledovaný signál približne trojnásobne oproti kontrole. BRP ho zvýšil desaťnásobne. Neznamená to, že BRP je viac než trikrát účinnejší liek ako semaglutid. Išlo iba o bunkový test, ktorý ukázal, že 12-aminokyselinový peptid z proteínu BRINP2 stojí za ďalšie skúmanie.
Jedna dávka BRP znížila príjem potravy až o polovicu
Vedci následne podali BRP chudým myšiam a miniprasiatam. Po injekcii pred kŕmením zvieratá počas nasledujúcej hodiny skonzumovali až o 50 percent menej potravy. Rovnaký základný účinok sa objavil v oboch modeloch, hoci vedci použili rozdielne dávky a spôsoby podania.
Obéznym myšiam potom podávali BRP denne počas 14 dní. Zvieratá schudli v priemere približne 3 gramy, zatiaľ čo kontrolné myši asi 3 gramy pribrali. Analýza ukázala, že úbytok pochádzal takmer výlučne z tuku. Množstvo chudej telesnej hmoty sa významne neznížilo (pozn.: zahŕňa všetko okrem tuku — svaly, vodu, orgány aj kosti).
Myši mali zároveň lepšiu toleranciu glukózy a lepšiu reakciu na inzulín. BRP však po jednorazovom podaní neznižoval hladinu cukru v krvi tak ako GLP-1. Zlepšenie preto mohlo súvisieť najmä s nižším príjmom potravy a úbytkom tuku.
Výskumníci nezaznamenali významné rozdiely v pohybe, príjme vody, úzkostnom správaní ani produkcii stolice. Zvieratá nevykazovali ani známky nevoľnosti či odporu k jedlu. To je sľubné, ale stále nejde o dôkaz, že BRP nebude spôsobovať tráviace ťažkosti ľuďom.
BRP zapol inú mozgovú dráhu než lieky GLP-1
Semaglutid aktivuje receptory GLP-1 v mozgu, pankrease, tráviacom trakte aj ďalších tkanivách. Vďaka tomu znižuje chuť do jedla, pomáha regulovať cukor v krvi a spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka. Práve široké pôsobenie však súvisí aj s nevoľnosťou, vracaním, hnačkou či zápchou.
BRP aktivoval iné skupiny neurónov. Výraznú odpoveď vedci zachytili v hypotalame, ktorý riadi hlad, sýtosť a energetický metabolizmus. Presný receptor, na ktorý sa BRP viaže, zatiaľ nepoznajú. Preto ešte nemožno tvrdiť, že pôsobí výlučne v mozgu alebo že neovplyvňuje iné orgány.
Peptid spustil centrálnu aktiváciu proteínu FOS, ktorý vedcom ukazuje, ktoré neuróny po podaní látky zareagovali. Účinok BRP pretrval aj bez funkčnej signalizácie cez receptor GLP-1 a melanokortínový receptor 4. Fungoval tiež nezávisle od leptínu, hormónu dôležitého pri regulácii hladu.
BRP teda nevyužíva tri najznámejšie systémy, cez ktoré telo riadi príjem potravy. Odlišný mechanizmus teoreticky otvára priestor na kombináciu s liekmi zo skupiny agonistov GLP-1. Štúdia však nepreukázala, že takáto kombinácia bude u ľudí bezpečná alebo účinnejšia.
Od zvierat k lieku je ešte ďaleko
Výskumníci stále nepoznajú receptor, na ktorý sa BRP viaže, ani celý mechanizmus jeho účinku. Problémom je aj krátke pôsobenie molekuly. Peptidy sa v tele rýchlo rozkladajú, preto tím hľadá spôsob, ako účinok BRP predĺžiť a znížiť frekvenciu dávkovania.
Dôležitý je aj rozsah experimentov. Niektoré testy pracovali iba s niekoľkými zvieratami a pri miniprasiatách boli v každej skupine štyri jedince. Štúdia nesledovala dlhodobú toxicitu ani následky užívania počas mesiacov či rokov.
BRP preto zatiaľ nemožno označiť za náhradu Ozempicu. Výskum však ukázal, že krátky peptid prirodzene odvodený z ľudského proteínu dokáže v dvoch živočíšnych druhoch výrazne potlačiť príjem potravy a pritom aktivovať inú mozgovú dráhu než GLP-1. Či sa tento výsledok zopakuje aj u ľudí, ukážu až klinické skúšky.
