Nové experimentálne látky dokázali zlikvidovať „zombie bunky“ v nádoroch. Vedci im vypli ochranný štít, ktorý ich držal pri živote
Vedci našli spôsob, ako zničiť zombie bunky v nádoroch. Nové experimentálne látky im vypnú ochranu, vďaka ktorej prežívajú aj po chemoterapii.
Možno si nikdy nepočul o zombie bunkách, no v tvojom tele sa prirodzene objavujú a s pribúdajúcim vekom ich môže pribúdať. Sú to bunky, ktoré sa prestali deliť, ale telo ich neodstránilo. Inými slovami, nejde o mŕtve bunky, ale o poškodené bunky zaseknuté v akomsi medzistave, v ktorom už neplnia svoju pôvodnú úlohu, no stále dokážu ovplyvňovať svoje okolie.
Tieto zombie bunky majú odborný názov senescentné bunky. Objavujú sa pri starnutí tkanív, zápalových procesoch a môžu sa nachádzať aj v nádoroch, najmä po liečbe, ktorá zastaví delenie rakovinových buniek. Problém je, že hoci sa samy nemnožia, vylučujú signálne látky, ktoré môžu podporovať zápal, meniť správanie okolitých buniek a v niektorých prípadoch pomáhať nádoru prežiť.
Vedci prešli obrovskú knižnicu látok, hľadali tú, ktorá zasiahne len zombie bunky
Vedci z MRC Laboratory of Medical Sciences a Imperial College London testovali desaťtisíc rôznych chemických zlúčenín. Nehľadali pritom bežné lieky z lekárne, ale experimentálne látky, ktoré by vedeli prednostne zasiahnuť senescentné bunky a normálne bunky poškodiť čo najmenej.
Presnejšie išlo o kovalentné elektrofilné zlúčeniny. Znie to zložito, no princíp je jednoduchý. Takéto látky sa vedia chemicky „prichytiť“ na konkrétne bielkoviny v bunke a zmeniť ich fungovanie. Ak zasiahnu správny cieľ, môžu vypnúť mechanizmus, bez ktorého poškodená bunka neprežije.
Zo všetkých testovaných látok vedci najprv našli viacero zlúčenín so senolytickou aktivitou, teda schopnosťou zabíjať senescentné bunky. Následne sa sústredili najmä na štyri sľubné látky zo skupiny chlóroacetamidov. Tri z nich útočili na ten istý cieľ, proteín s názvom GPX4. Ten chráni bunky pred špeciálnym typom smrti spojeným so železom. Jedna z týchto látok sa v štúdii spomína pod označením SCLA1, známa aj ako CLA01-P20.
Neprehliadni
„Senescencia sa dlho vnímala pozitívne, pretože senescentné bunky sa už nedelia, čo je pri rakovine kľúčové. Bežná chemoterapia dokáže tento stav vyvolať, zastaví množenie rakovinových buniek a nádor tak ďalej nerastie. Časom sa však ukazuje aj odvrátená strana senescentných buniek. Vylučujú množstvo látok, ktoré ovplyvňujú okolité bunky, môžu podporovať ďalšie množenie, metastázy a pritiahnuť tie časti imunitného systému, ktoré nádor ešte viac zhoršujú,“ hovorí Mariantonietta D’Ambrosio z londýnskeho laboratória.
Zombie bunky drží pri živote ochranný štít. Bez neho ich železo zničí
Zombie bunky majú vo svojom vnútri zvýšené množstvo železa a sú vystavené silnému oxidačnému stresu. Za normálnych okolností by ich to mohlo zabiť procesom, ktorému vedci hovoria ferroptóza. Ide o typ bunkovej smrti, pri ktorom sa poškodzujú tukové časti bunkových membrán a bunka už tento tlak nedokáže zvládnuť.
Lenže zombie bunky si vytvorili ochranu. Produkujú veľké množstvo proteínu GPX4, ktorý funguje ako štít pred ferroptózou. Je to podobné, ako keby si pred behom s vyvrtnutým členkom vzal silné lieky proti bolesti. Bolesť a poškodenie nezmiznú, ale dokážeš ešte chvíľu pokračovať.
Experimentálne senolytické látky, ktoré vedci našli, tento štít oslabujú. Keď zablokujú GPX4, senescentná bunka stratí ochranu pred poškodením a železo sa pre ňu zmení na smrteľnú pascu.
Na myšiach sa nádory zmenšili a zvieratá žili dlhšie
Výskumníci otestovali tieto látky na myšiach v troch rôznych modeloch rakoviny. Vo všetkých prípadoch pozorovali zmenšenie nádorov a lepšie prežívanie zvierat. Dôležité však je, že nejde o hotovú liečbu pre ľudí, ale o predklinický výskum, ktorý zatiaľ ukazuje, že tento mechanizmus môže fungovať.
Najzaujímavejšie je, že tento prístup môže dávať zmysel najmä v kombinácii s chemoterapiou. Chemoterapia totiž môže časť rakovinových buniek dostať do senescencie. Nádor vtedy síce prestane tak rýchlo rásť, ale v tkanive zostanú bunky, ktoré môžu ďalej škodiť svojmu okoliu. Nové senolytické látky by potom mohli fungovať ako druhý úder, ktorý tieto zombie bunky odstráni.
„V myšacích modeloch sme videli, že tieto lieky zmenšili nádory a zlepšili prežívanie zvierat. Teraz potrebujeme zistiť, ako ovplyvňujú imunitný systém. Prebúdzajú aj jeho dobrú stránku, teda T bunky a prirodzené zabíjačské bunky, ktoré pomáhajú ničiť nádor?“ pýta sa profesor Jesus Gil.
Zombie bunky síce nerastú, no okolie nádoru vedia poriadne rozhádzať
Zombie bunky sa správajú ako zlí susedia. Neútočia priamo, ale robia okolo seba chaos. Vylučujú chemické signály, menia správanie okolitých buniek a môžu vytvárať prostredie, ktoré nádoru vyhovuje viac než zdravému tkanivu.
V prípade nádorov môžu senescentné bunky podporovať zápal, prežívanie nádoru a v niektorých situáciách aj jeho agresívnejšie správanie. Dokážu tiež pritiahnuť imunitné bunky, ktoré by mali za normálnych okolností pomáhať s obranou organizmu, no v nádorovom prostredí sa ich úloha môže otočiť proti pacientovi.
Preto sa vedci už roky snažia vyvinúť lieky, ktoré by tieto bunky cielene odstraňovali. Takýmto látkam sa hovorí senolytiká. Doterajšie pokusy sa často zameriavali na mechanizmy bunkovej samovraždy, teda apoptózu. Nový výskum však ukazuje inú cestu, zasiahnuť senescentné bunky cez ich citlivosť na ferroptózu.
K liečbe ľudí je ešte ďaleko, no vedci už tušia, komu by mohla pomôcť najviac
Látky zatiaľ testovali len na bunkách a na myšiach, preto sa o novej liečbe pre pacientov ešte hovoriť nedá. Výsledky však naznačujú, že najväčší zmysel by tento prístup mohol mať pri nádoroch, ktoré si vytvárajú veľa proteínu GPX4. Práve ten funguje ako ochranný štít, vďaka ktorému senescentné bunky prežívajú aj v prostredí, ktoré by ich inak malo zničiť.
V praxi by to mohlo znamenať, že lekári by najskôr zisťovali, či má konkrétny nádor túto slabinu. Ak by sa ukázalo, že áno, liečba by mohla fungovať ako druhý úder po chemoterapii. Najprv by sa časť rakovinových buniek dostala do senescencie a potom by ich nový liek pripravil o ochranu, ktorú potrebujú na prežitie.
Takýto prístup by nenahradil chemoterapiu ani imunoterapiu, skôr by ich mohol doplniť. Najväčšia otázka teraz znie, či sa podarí zasiahnuť zombie bunky dostatočne presne bez toho, aby liečba poškodila zdravé tkanivá. Práve na tom bude stáť alebo padať jej cesta z laboratória k pacientom.
