AI navrhla liek, ktorý dokáže omladiť človeka: Slúžiť mal pritom na niečo úplne iné
Experimentálny liek rentosertib vytvorený pomocou AI znížil pacientom podľa proteínových „hodín“ biologický vek o niekoľko rokov.
Starnutie sa nemusí prejavovať iba tým, čo vidíš v zrkadle. S pribúdajúcim vekom sa mení aj množstvo bielkovín v krvi a práve tieto zmeny dokážu vedci využiť na odhad takzvaného biologického veku. Výskumníci teraz získali zaujímavé výsledky pri experimentálnom lieku rentosertib. Ten vznikol s pomocou umelej inteligencie a pôvodne ho vyvinuli na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF), teda vážneho ochorenia, pri ktorom dochádza k postupnému jazveniu pľúc, informuje Insilico.
Nová analýza však ukázala ešte jeden zaujímavý efekt. Keď vedci vzorky krvi pacientov preverili pomocou šiestich rôznych proteomických hodín biologického veku, všetky zaznamenali rovnaký trend, pacienti liečení rentosertibom mali podľa týchto modelov nižší predpokladaný biologický vek. Výsledky priniesol nový výskum publikovaný v časopise Nature Biotechnology.
Liek vznikol pomocou umelej inteligencie
Rentosertib nevznikol ako klasický liek, ktorý by vedci náhodne testovali proti starnutiu. Vývojári z Insilico Medicine najskôr pomocou umelej inteligencie hľadali biologické mechanizmy spojené so starnutím a chorobami. Jedným z objavených cieľov sa stal proteín TNIK. Výskumníci ho spojili so starnutím aj fibrózou a následne využili generatívnu AI na návrh malej molekuly, ktorá má TNIK blokovať. Celý proces od identifikácie cieľa až po výber kandidátnej molekuly trval približne 18 mesiacov. Výskumníci následne pokračovali s testovaním lieku v klinických štúdiách.
Rentosertib sa dostal až do fázy IIa skúšania u pacientov s idiopatickou pľúcnou fibrózou. Práve údaje z tejto štúdie teraz vedci využili na analýzu biologického veku. Dôležité je, že tento aspekt výskumu nevznikol dodatočne. Protokol klinickej štúdie už od začiatku počítal so sledovaním zmien v proteínoch nachádzajúcich sa v krvnom sére. Vedci tak získali vzorky od pacientov pred liečbou aj po nej.
Šesť biologických hodín ukázalo rovnaký smer
Výskumníci analyzovali vzorky od 42 účastníkov a sledovali 2 841 rôznych bielkovín. Následne na údaje aplikovali šesť samostatne vyvinutých modelov biologického starnutia. Medzi nimi sa nachádzali napríklad ProtAge, OrganAge, PAC, ipfP3GPT a PAOPAC. Tieto modely nevznikli rovnakým spôsobom. Používajú odlišné metódy, pracujú s rôznymi charakteristikami proteínov a niektoré predpovedajú chronologický vek, zatiaľ čo iné sa zameriavajú napríklad na riziko úmrtia. Práve preto výskumníkov zaujalo, že všetky modely ukázali podobný trend.
Neprehliadni
Najvýraznejší signál sa objavil v skupine pacientov, ktorí dostávali 30 miligramov rentosertibu dvakrát denne. V štvrtom týždni liečby niektoré modely naznačili zníženie predpokladaného biologického veku približne o tri až štyri roky, pričom jeden z použitých modelov ukázal dokonca rozdiel približne šesť rokov. Neznamená to ale, že pacienti v priebehu štyroch týždňov fyzicky omladli o niekoľko rokov. Ide o zmenu v biologickom veku vypočítanom zo vzorcov bielkovín v krvi. Ide o zásadný rozdiel, ktorý pri interpretácii výsledkov zohráva veľkú úlohu.
Rentosertib zároveň priniesol zaujímavé výsledky v samotnej liečbe pľúcnej fibrózy. Jedným z hlavných sledovaných ukazovateľov je FVC, teda nútená vitálna kapacita. Tá vyjadruje množstvo vzduchu, ktoré človek dokáže po maximálnom nádychu vydýchnuť. V predchádzajúcej fáze výskumu zaznamenali pacienti užívajúci 60 mg lieku raz denne priemerné zlepšenie FVC o 98,4 mililitra. V skupine s placebom sa hodnota naopak znížila v priemere o 20,3 mililitra.
Nová analýza priniesla ešte jedno zistenie, najsilnejší signál z hľadiska biologického veku sa neobjavil pri úplne rovnakej dávke, ktorá priniesla najväčší efekt na funkciu pľúc. To môže naznačovať, že zmeny v proteínoch krvi nesúvisia iba s tým, že sa pacientom zlepšil stav pľúc. Vedci preto predpokladajú, že rentosertib môže ovplyvňovať aj širšie biologické procesy spojené so starnutím.
Michael Levitt, nositeľ Nobelovej ceny za chémiu z roku 2013, upozornil, že práve zhoda medzi jednotlivými modelmi je zaujímavá.
„Presvedčivá pre mňa nie je veľkosť účinku, ale zhoda, pretože tieto modely nezdieľajú ani svoje vlastnosti, ani tréningové údaje.“
Zároveň však upozornil na podstatné obmedzenie. Súčasná štúdia podľa neho ešte nedokáže jednoznačne oddeliť spomalenie starnutia od účinku liečby samotného ochorenia pľúc.
Čo sa v tele podľa analýzy menilo?
Výskumníci sa nepozreli iba na jedno číslo označujúce biologický vek. Analyzovali aj konkrétne bielkoviny a biologické dráhy, ktoré sa po liečbe menili. Rentosertib podľa výsledkov potláčal niektoré faktory spojené s bunkovým starnutím, medzi ktoré patria napríklad EREG, ESM1, IGFBP4, ITGA2, MMP10, MMP13 a SPP1. Výskumníci zároveň zaznamenali zmeny v dráhach súvisiacich s rastovými faktormi, najmä v systémoch RTK–PI3K a RAS–ERK.
Takéto zmeny môžu súvisieť so senescenciou buniek, zápalom a ďalšími procesmi, ktoré sa pri starnutí menia.
Vedci výsledky porovnali aj s údajmi od viac ako 55-tisíc ľudí z UK Biobank. Analýza ukázala, že rentosertib dokázal meniť vzorce expresie bielkovín v smere opačnom k tým, ktoré sa typicky spájajú s pribúdajúcim vekom.
Výsledky treba čítať s určitou rezervou, čo zdôrazňujú aj autori výskumu. Štúdia neukazuje, že rentosertib dokáže predĺžiť ľudský život o niekoľko rokov. Rovnako zatiaľ nemožno povedať, že liek dokáže človeka fyzicky omladiť. Vedci pracovali s pomerne malou skupinou 42 pacientov a sledovali ich počas klinického skúšania lieku na konkrétne ochorenie. Biologický vek navyše určovali pomocou prediktívnych modelov založených na proteínoch v krvi.
Práve preto bude dôležité zistiť, či sa podobný efekt objaví aj u väčšieho počtu ľudí, pri dlhšom sledovaní a ideálne aj u zdravých dobrovoľníkov.
Ak sa výsledky potvrdia, mohli by však ponúknuť zaujímavý spôsob, ako skúmať lieky proti starnutiu priamo počas klasických klinických štúdií. Namiesto toho, aby vedci čakali desaťročia na to, či určitý liek ovplyvní dĺžku života, mohli by sledovať zmeny biologických ukazovateľov starnutia už počas samotného vývoja lieku.
