Vedci našli spôsob, ako prebudiť imunitné bunky proti rakovine. NK bunkám uvoľnili brzdy a nádory začali ničiť silnejšie
Vedci posilnili NK bunky tak, aby lepšie ničili rakovinové bunky a odolávali tlmiacemu prostrediu nádoru. Prístup môže pomôcť pri ťažko liečiteľných rakovinách.
Rakovina často neprežije preto, že by ju imunitný systém vôbec nevidel. Prežije preto, že si okolo seba vytvorí prostredie, v ktorom obranné bunky prestanú útočiť naplno. Je to ako keby telo poslalo na miesto zásahu vlastnú hliadku, no nádor jej postupne vypol vysielačku, znížil výkon a prinútil ju cúvnuť.
Vedci z McGill University sa teraz zamerali na jednu z najrýchlejších zložiek tejto obrany. Ide o takzvané natural killer bunky, skrátene NK bunky, ktoré v tele fungujú ako prvá zásahová jednotka proti podozrivým bunkám. Dokážu rozpoznať poškodené alebo rakovinové bunky a zničiť ich. Problém je, že nádory vedia túto schopnosť tlmiť. Nový výskum ukazuje, že keď sa NK bunkám dočasne uvoľnia dve molekulárne brzdy, môžu sa zmeniť na tvrdších protivníkov rakoviny.
Vedci našli v NK bunkách dve molekulárne brzdy, ktoré oslabujú ich útok na nádor
V centre pozornosti sú dva proteíny s nenápadnými názvami, PTPN1 a PTPN2. V NK bunkách fungujú ako brzdy, ktoré držia ich reakciu pod kontrolou. Za normálnych okolností je to užitočné, lebo imunitný systém nemôže útočiť bez obmedzenia. Pri rakovine sa však z takejto brzdy môže stať problém, pretože nádorové prostredie ju vie využiť vo svoj prospech.
Keď vedci tieto dve brzdy potlačili, NK bunky začali reagovať výrazne silnejšie. V preklinických experimentoch lepšie ničili rakovinové bunky pri viacerých ťažko liečiteľných nádoroch. Išlo o leukémiu, glioblastóm, rakovinu obličiek aj triple-negatívny karcinóm prsníka. V zvieracích modeloch sa zároveň podarilo výrazne spomaliť rast nádorov, čo je dôvod, prečo výskumníci hovoria o možnom posune v bunkovej imunoterapii.
Opatrný optimizmus neskrýva ani Michel L. Tremblay z McGill University. Podľa neho môže byť tento prístup dôležitý najmä pre pacientov, ktorým už bežná liečba nepomáha.
Neprehliadni
„Tento prístup je obzvlášť sľubný pre pacientov, ktorí majú momentálne veľmi málo možností, keď štandardné liečby zlyhali,“ povedal Michel L. Tremblay z McGill University.
Vedci nechcú bunky prepísať natrvalo. Skúsili ich len dočasne prepnúť do silnejšieho režimu
Pri bunkových terapiách je veľkou otázkou kontrola. Ak bunku geneticky upravíš natrvalo, môžeš jej dodať nové schopnosti, no zároveň vytvoríš zásah, ktorý sa po návrate do tela pacienta už nedá jednoducho vypnúť. Práve preto vedci zvolili opatrnejšiu cestu.
Namiesto toho, aby NK bunky prepisovali na genetickej úrovni, použili malé molekuly, ktoré dočasne zasiahnu do fungovania proteínov PTPN1 a PTPN2. Dá sa to predstaviť ako krátkodobé vypnutie dvoch bŕzd, ktoré držia imunitnú reakciu pod kontrolou. Výhodou je, že nejde o trvalú prestavbu bunky, ale o zásah, ktorý by sa mal dať lepšie riadiť.
Výskumníci pracovali s látkami L598 a KQ791. Tie sa naviažu na aktívne miesta PTPN1 a PTPN2, teda na časti proteínov, cez ktoré tieto molekulárne brzdy vykonávajú svoju prácu. Dôležitá však nie je samotná chémia väzby, ale výsledok. NK bunky po takejto úprave reagovali silnejšie na signály imunitného systému a účinnejšie útočili na nádorové bunky.
Stačilo málo IL-2 a NK bunky sa prepli do útočnejšieho režimu
Keď výskumníci potlačili oba proteíny, NK bunky reagovali silnejšie na cytokín IL-2. Ten si môžeš predstaviť ako chemický pokyn imunitného systému, ktorý NK bunkám pomáha prežiť, aktivovať sa a útočiť proti rakovine.
Upravené bunky začali produkovať viac granzýmu B a perforínu. To sú látky, ktorými NK bunky ničia svoje ciele. Perforín pomáha narušiť povrch cieľovej bunky a granzým B následne spustí proces, ktorý ju privedie k zániku. Zároveň sa zvýšila hladina receptora CD25, vďaka čomu bunky lepšie zachytávali signály IL-2.
To je dôležité preto, že o IL-2 v tele súťažia aj regulačné T bunky, ktoré imunitnú odpoveď tlmia. Ak majú NK bunky viac CD25 receptorov, môžu tento signál lepšie využiť vo svoj prospech.
Nádor používa chemickú brzdu TGF-beta1. Upravené NK bunky jej dokázali lepšie odolať
Nádor nehrá férovo. Nestačí mu, že rastie rýchlo a uniká kontrole tela. Okolo seba si vytvára prostredie, ktoré imunitné bunky postupne otupuje. Jednou z látok, ktoré pri tom využíva, je TGF-beta1. Dá sa predstaviť ako chemický signál, ktorý obranným bunkám hovorí, aby spomalili, ustúpili a prestali útočiť naplno.
Práve tu sa ukázal rozdiel medzi bežnými a upravenými NK bunkami. Keď vedci vystavili bunky tlmiacemu signálu TGF-beta1, NK bunky s potlačenými proteínmi PTPN1 a PTPN2 si udržali vyššiu aktivitu. Inými slovami, nádorová brzda na ne pôsobila slabšie.
Na molekulárnej úrovni si bunky zachovali silnejšiu aktiváciu proteínov STAT1, STAT3 a STAT4. Tie fungujú ako vnútorní poslovia bunky. Prenášajú signál z jej povrchu do jadra a pomáhajú rozhodnúť, či bunka zostane utlmená, alebo prejde do útočného režimu.
Vedci zatiaľ nehovoria, že presne poznajú celý mechanizmus. Výsledky však naznačujú, že pri NK bunkách môže mať väčšiu váhu práve potlačenie PTPN1, ktorý sa v nich nachádza vo vyššom množstve než PTPN2. Aj preto mohlo vypnutie tejto brzdy pomôcť bunkám ustáť časť tlmiacich signálov, ktoré nádor používa na svoju ochranu.
Imunoterapia bez čakania na bunky pacienta. NK bunky z pupočníkovej krvi môžu byť pripravené vopred
Ďalšou výhodou je praktickosť. Mnohé bunkové imunoterapie sa dnes vyrábajú individuálne z buniek konkrétneho pacienta, čo môže trvať týždne.
Tento prístup používa NK bunky z darovanej pupočníkovej krvi. Tieto bunky sa dajú vopred spracovať, rozmnožiť a uskladniť, takže by mohli byť pripravené na použitie bez dlhého čakania.
Podľa Chu-Han Fenga z výskumného tímu je práve jednoduchosť jednou z veľkých výhod tohto prístupu.
„Tento prístup by mohol urobiť imunoterapiu bezpečnejšou a dostupnejšou,“ uviedol Feng. „Vyhýba sa zložitému procesu úpravy buniek na mieru a využíva ľahko dostupné lieky, ktoré reverzibilne posilňujú protinádorovú aktivitu NK buniek.“
Nie všetky darcovské NK bunky však reagovali rovnako. Vedci videli rozdiely v ich prirodzenej schopnosti ničiť nádorové bunky aj v tom, ako silno odpovedali na potlačenie PTPN1 a PTPN2. Pravdepodobne za tým stoja genetické rozdiely medzi darcami a odlišné nastavenie receptorov, cez ktoré NK bunky prijímajú imunitné signály.
Najskôr sa chcú zamerať na agresívnu rakovinu krvi
Prvým vážnym testom tohto prístupu by mohla byť akútna myeloidná leukémia, teda agresívna rakovina krvi, pri ktorej sa liečebné možnosti rýchlo zužujú, ak štandardná terapia nezaberie. Práve pri takýchto diagnózach dáva zmysel hľadať riešenia, ktoré dokážu imunitným bunkám pomôcť zaútočiť tvrdšie a cielenejšie.
Vedci však zatiaľ nie sú vo fáze, že by išlo o liečbu pripravenú pre pacientov. Klinické skúšky ešte len plánujú a tím čaká na financovanie aj schválenie regulačných orgánov. Inými slovami, výsledky sú sľubné, ale stále ide o preklinický výskum, ktorý musí prejsť oveľa tvrdšou skúškou v ľudskom tele.
